MONOGRAFÍA CANNABIs - Asociación Española de Patología Dual

(Rhee y cols., 1998). Las isoformas I y VIIIestán por todo el cerebro, lo que explicaría laactividad inhibidora de los cannabinoides. Lasisoformas II y VII aparecen en estriado y la IIen globo pálido, lo que podría explicar algunosde los efectos activadores encontradosen ambas regiones (Maneuf y Brochie, 1997).En relación con el efecto inhibidor de laadenilato ciclasa, dado que una de las funcionesdel AMPc es activar algunas quinasas, lacaída de sus niveles disminuirá la fosforilaciónde los substratos de estas enzimas.Este es el caso de algunos canales de K + , enlos que la pérdida de actividad de la proteínaquinasadependiente de AMPc, conduce auna disminución de su fosforilación y produceun aumento de la conductancia (Deadwyler,Hampson y Childers, 1995). Esto disminuyela despolarización de la membrana y reducela liberación del neurotransmisor presente enla terminal presináptica (Deadwyler, Hampsony Childers 1995).Quinasas dependientes de AMPc tambiénparticipan en la modificación de la expresióngenética. En el caso de los cannabinoidesalgunos datos obtenidos en cerebro de rataindicaban su actuación sobre algunos factoresde transcripción que regulan la expresióndel ARNm para determinadas proteínas (c-Fos, Zip-268, c-Jun) (Mailleux y cols., 1994).Otros datos más recientes muestran en célulasde bazo y en timocitos que la disminuciónde los niveles de AMPc producidos por laactuación de los cannabinoides inhibe launión al ADN de tres tipos de familias de factoresde transcripción nucleares, CREB/ATF,AP-1 (fos-jun) y NF-kB/rel, los cuales estánimplicados en la regulación de varios genes,entre los que se encuentran los de algunascitoquinas (Kaminski, 1998).La reciente descripción de un efecto activadorde los cannabinoides sobre las adenilatociclasas tipo II, IV y VII sirve como justificacióndel efecto activador del CP-55,940 sobreel factor de transcripción CREB, lo que habíaentrado en colisión con la idea previamenteaceptada de que la activación del receptorCB 1 implicaba una inhibición de los factoresde transcripción activados vía proteína quinasa-A(Calandra y cols., 1999). Además, sepostula que la existencia de efectos activadorese inhibidores de la adenilato ciclasa podríaser el ejemplo de un tipo de acoplamientodual cuyo resultado final dependería delbalance entre ambos tipos de estímulos.Desde el punto de vista del consumo decannabinoides, la utilización por estos compuestosde los mecanismos de transcripcióncelular puede producir una modificación de laexpresión genética, que si persiste duranteun periodo prolongado de tiempo, puede conducira una “cronificación” de determinadasactividades metabólicas no existentes previamenteal consumo de estas sustancias.Los cannabinoides también actúan sobrelos canales de Ca ++ del tipo N (Mackie y Hille,Figura 1. Mecanismo de actuación del receptor CB 11992) y del tipo P/Q (Twichell, Brown y Mackie,1997). El mecanismo de actuación pareceimplicar a los receptores CB 1 y es independientedel metabolismo del AMPc. Elresultado es la inhibición de la entrada de cal-Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 63