Dokument_1.pdf (5058 KB) - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

Zusammenfassung und Ausblick
negative Einfluss bei denjenigen Carbonsäuren, die bereits zuvor im katalytischen
Kreuzkupplungsprotokoll geringe Umsätze erzielten. Es wird vermutet, dass die bei der
Kreuzkupplung gebildeten Halogenide die Reaktion bereits empfindlich stören. Als Ansatz
zur Überwindung dieses Problems wurde stichprobenartig ein Versuch für die Umsetzung
eines halogenid-freien Reaktionsprotokolls unternommen. Dabei wurde ein Aryltriflat anstelle
der sonst üblichen Arylbromide als Kupplungspartner eingesetzt. Dieses Experiment verlief
überaus erfolgreich. Zum ersten Mal konnte eine zuvor nicht umsetzbare Carbonsäure in der
decarboxylierenden Kreuzkupplung zur Anwendung gebracht werden. Dieses Beispiel zeigte,
dass die Limitierung des katalytischen Reaktionsprotokolls keinesfalls auf intrinsischen
Ursachen beruht, sondern lediglich durch die Bromidionen-induzierte Hemmung des
Decarboxylierungsschritts hervorgerufen wurde.
Diese Ergebnisse lieferten die Grundlagen zur Entwicklung eines einheitlichen
Syntheseprotokolls für decarboxylierende Kreuzkupplungen, das auf eine Vielzahl, meist
ortho-substituierte, Carbonsäuren angewendet werden kann. Das synthetische Potential dieser
Reaktion wurde im Anschluss daran durch die Entwicklung eines Protokolls im Multigramm-
Maßstab für die Synthese von 4-Methyl-2’-cyanobiphenyl, ein bedeutendes Intermediat der
Valsartanherstellung, unter Beweis gestellt. Durch kleine Veränderungen des ursprünglichen
1 millimolaren Protokolls konnte ein Verfahren im Multigramm-Maßstab verwirklicht
werden.
Im Anschluss an diese Untersuchungen wurde überprüft, ob moderne Reaktionstechniken
gewinnbringend für die decarboxylierende Kreuzkupplung eingesetzt werden können. Im
Zuge dieser Arbeiten wurde ein Mikrowellen-unterstütztes Protokoll für die
decarboxylierende Kreuzkupplung entwickelt. Nach eingehenden Optimierungen der
Reaktionsbedingungen und des Katalysatorsystems ermöglicht dieses neuartige Protokoll eine
Reduzierung der Reaktionszeit von 24 Stunden unter thermischen Bedingungen auf nur
5 Minuten in der Mikrowelle. Dieses neue Protokoll ermöglicht nicht nur einen schnellen
Reaktionsverlauf, sondern liefert auch hervorragende Ausbeuten in hohen Reinheiten.
Fernerhin wurde ein Verfahren entwickelt, dass es erstmals erlaubte, nicht-aktivierte
Chloraromaten als Substrate in der decarboxylierenden Kreuzkupplung einzusetzen. Unter
Verwendung von Di(tert-butyl)biphenylphosphin (JohnPhos) gelang es, ein neues, aktiveres
Katalysatorsystem zu erschaffen, dass es ermöglicht, sowohl elektronenarme als auch
elektronenreiche Arylchloride in guten Ausbeuten zur Anwendung zu bringen. Dieses neue
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