Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS
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1.1 ”Orphan Drugs and Neglected Diseases” 17<br />
wurde [276]. Es ist im Stadium I sowohl gegen T. b. gambiense als auch T. b. rho-<br />
desiense wirksam. Aufgr<strong>und</strong> seiner hohen negativen Ladung weist es eine hohe<br />
Affinität gegenüber Serumproteinen auf, einschließlich dem “low density lipo-<br />
protein” (LDL) [272]. Für dieses Lipoprotein besitzen Trypanosomen einen Re-<br />
zeptor <strong>und</strong> man vermutet, dass Suramin über Rezeptor-vermittelte Endozyto-<br />
se an LDL geb<strong>und</strong>en aufgenommen wird [70]. Sein Wirkmechanismus ist nicht<br />
vollständig bekannt, beruht aber möglicher Weise auf der Hemmung zahlreicher<br />
Enzyme aufgr<strong>und</strong> elektrostatischer Wechselwirkungen [49]. Die Therapie mit Su-<br />
ramin versagt zwischen 25 % bis 35 % der Fälle [49]. Der Gr<strong>und</strong> für diese ho-<br />
he Versagensrate liegt möglicherweise in einer reduzierten LDL-Aufnahmerate.<br />
Vielfach wurden Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, vorübergehendes Fieber,<br />
Leber- <strong>und</strong> Nierenschäden sowie Thrombocyto- <strong>und</strong> Neutropenie als Nebenwir-<br />
kungen beschrieben [26, 65].<br />
2. Pentamidin (Lomidine ® , Aventis AG)<br />
Pentamidin ist ein aromatisches Diamidin <strong>und</strong> wurde 1937 entdeckt [235]. Es<br />
ist das Medikament der Wahl in der frühen Phase der Westafrikanischen Schlaf-<br />
krankheit. Es wirkt direkt gegen den Parasiten unabhängig <strong>von</strong> seiner physiolo-<br />
gischen Stoffwechselaktivität im Wirt <strong>und</strong> wird, wie auch die Melaminylphenyl-<br />
Arsenverbindungen (Melarsoprol, vide infra), unter anderem über P2-Amino-<br />
Purin-Transporter, im Parasiten hoch-konzentriert angereichert [54, 55]. Der Ver-<br />
lust dieses Transporters kann bei den Parasiten <strong>zur</strong> Kreuzresistenz gegenüber<br />
Diamidinen <strong>und</strong> Arsenverbindungen führen. Der Wirkmechanismus ist nicht<br />
vollständig geklärt. Aufgr<strong>und</strong> der hohen Arzneistoffkonzentrationen <strong>von</strong> eini-<br />
gen Millimolar [54] liegt die Vermutung nahe, dass der zytotoxische Effekt sei-<br />
ne Ursache in der Hemmung vieler zellulärer Zielstrukturen (Proteine, Lipide,<br />
kleine Furche der DNA) [20, 69, 185] hat, hervorgerufen durch elektrostatische<br />
Wechselwirkungen. Als Nebenwirkungen können Hypotonie, Übelkeit, Nieren-<br />
schäden <strong>und</strong> Diabetes mellitus auftreten. Diese Folgeerscheinungen sind teilwei-<br />
se durch eine große Affinität zu Imidazolin-Rezeptoren zu erklären [281].<br />
3. Melarsoprol (Mel B, Arsobal ® , Aventis AG)<br />
Melarsoprol ist eine melaminhaltige Arsenverbindung <strong>und</strong> wurde 1949 als trypa-<br />
nozides Medikament vor allem <strong>zur</strong> Therapie der späten Phase <strong>von</strong> T. b. gambien-<br />
se <strong>und</strong> T. b. rhodesiense eingeführt [100]. Aufgr<strong>und</strong> seiner Lipophilie diff<strong>und</strong>iert<br />
es ungehindert durch zelluläre Membranen, wird aber zusätzlich durch den P2-<br />
Amino-Purin-Rezeptor in den Parasiten angereichert [20, 21, 54, 55]. Melarsoprol<br />
ist ein Prodrug, in welchem die Reaktivität des trivalenten Arsens des Melarsen-<br />
oxids mit 2,3-Dimercaptopropanol maskiert wurde [90]. Nach Applikation spal-<br />
tet sich die Schutzgruppe schnell ab <strong>und</strong> es entsteht freies Melarsenoxid (Ab-
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