Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS

4.1 Auf der Suche nach ”hits” zur Therapie der HAT 71
4.1.4 Struktur-Wirkungs-Beziehungen benzannelierter Systeme
4.1.4.1 Naphthylisochinolin-Alkaloide (NIQs)
Abbildung 4.8:
Naphthylisochinolin
6
7
5
8
4
1
3
N 2
Interessante Alkaloide für die Leitstruktursuche gegen tro-
pische Protozoen-Erkrankungen sind vor allem in der Grup-
pe der Naphthylisochinolin-Alkaloide (NIQs) zu finden. Ei-
nigen dieser Substanzen wie z. B. Dioncopeltin A und Dion-
cophyllin B und C konnte sowohl in vitro als auch in vi-
vo eine hohe Aktivität gegen Plasmodium falciparum [99]
nachgewiesen werden, andere hingegen zeigten gegen Er-
reger der Leishmaniose [33], Chagas-Krankheit und Afri-
kanischen Schlafkrankheit [29, 36, 40] eine vielversprechende Aktivität. Über mögli-
che Zielstrukturen und Wirkmechanismen liegen jedoch noch keine Erkenntnisse vor.
Das Grundgerüst bildet bei dieser Substanzgruppe das Isochinolin, an welches eine
Naphthalin-Einheit geknüpft ist. Bisher wurden 120 Naphthylisochinolin-Alkaloide
aus afrikanischen Lianen-Gewächsen isoliert. Ihr Vorkommen beschränkt sich auf die
Familie der Dioncophyllaceae, die in drei Gattungen auftritt Habropetalum, Dioncophyl-
lum und Triphyophyllum, und auf die eng verwandte Familie der Ancistrocladusaus mit
der monotypischen Gattung Ancistrocladus [30, 37]. Im Rahmen dieser Studie wurde
eine große Bibliothek verwandter Substanzen aus Natur und Synthese aufgebaut und
in vitro auf Trypanosoma brucei brucei getestet.
4.1.4.1.1 C,C-verknüpfte NIQs
Die Ergebnisse einiger C,C-verknüpfter NIQs sind in Abbildung 4.9 zusammenge-
stellt. Bei dieser Alkaloid-Gruppe ist das Naphthalin mit dem Isochinolin über ei-
ne C,C-Biaryl-Achse verbunden. Bei unseren Untersuchungen wurde zunächst vom
Dioncophyllin A (1), einem sehr gut verfügbaren Naphthylisochinolin-Alkaloid, wel-
ches sowohl aus der westafrikanischen Triphyophyllum-peltatum-Liane isoliert [38], als
auch synthetisch gewonnen wurde [34], ausgegangen. Es zeigte mit einem ED50-
Wert von 3.4±1.7 µM eine vergleichbare Aktivität zu Nifurtimox (ED50=3.4±0.4 µM).
Ähnliche Ergebnisse wurden mit den strukturverwandten Substanzen Dioncophyl-
lin B (2) [41] (ED50=2.6±0.4 µM), Dioncophyllin C (3) [39] (ED50=4.2±2.3 µM) und
5’-O-Demethyldioncophyllin A (5) [43] (ED50=3.8±1.3 µM) erreicht. Ausgehend von
5’-O-Demethyldioncophyllin A führt eine zusätzlich eingefügte Hydroxy-Gruppe an
den Methyl-Rest des Naphthalins im Dioncopeltin A (4) [42] zu einer Redukti-
on der Aktivität im Größenbereich einer Zehnerpotenz (ED50=22.2±4.8 µM). Eben-
falls zeigten Korupensamin A (6) (ED50=48.6±4.8 µM) und Korupensamin B (7) [32]
(ED50=45.8±5.1 µM) mit jeweils zusätzlicher Hydroxy-Gruppe an Position 6 des
Tetrahydroisochinolin-Gerüstes stark verminderte Aktivität, welche im dimeren Mi-