Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS

4.1 Auf der Suche nach ”hits” zur Therapie der HAT 77
4.1.4.2 Fluorchinolone
F
R7
6
7
R5
5
X 8
Abbildung 4.12:
Fluorchinolon
O O
4
N 1
R1
3
2
R2
OH
Fluorchinolone sind eine Klasse synthetischer Antibiotika.
Mit ihrem Chinolin-Gerüst sind sie den Isochinolinen struk-
turell sehr ähnlich. Ihre bakterizide Wirkung beruht auf
der Hemmung der DNA-Gyrase und Topoisomerase-II (Ab-
schnitt 4.3.3). Die Topoisomerase-II ist aber auch in Trypa-
nosomen ein Schlüsselenzym für Zellwachstum und Zelltei-
lung und eine In-vitro-Aktivität von Fluorchinolonen gegen
Trypanosomen konnte bereits in einigen Arbeiten gezeigt
werden [144].
Die bakterizide Aktivität der Fluorchinolone wird vor allem durch die funktionellen
Gruppen der R1-, R5- und R7-Substituenten bestimmt. Dabei erwiesen sich Substan-
zen mit einer Cyclopropan-, oder Difluor-phenyl-Gruppe in Position N1 und einem
Piperazin-Ring in Position 7 als besonders wirksam. Von dieser Information ausge-
hend wurden zur Erstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen bezüglich der an-
titrypanosomalen Wirkung, die in Tabelle 4.2 gelisteten Fluorchinolone [139] gegen
Trypanosoma brucei brucei getestet. Untersucht wurde dabei der Einfluss verschiede-
ner Substituenten am Phenyl- und am Piperazin-Ring. Gute Aktivitäten im Wirkbe-
reich von Nifurtimox (ED50=3.4±0.4 µM) zeigten sich bei N1-phenyl-substituierten 4-
chinolonen ohne Substitution am Phenyl-Ring (30) mit einem ED50-Wert von 9.71±1.84
µM und nach para-Methylierung (36) ( ED50=2.66±0.07 µM) desselben. Vergleicht man
die Auswirkung der Methyl-Gruppe an unterschiedlichen Positionen, so nimmt die
Wirkung von der para- über die meta- zur ortho-Position hin kontinuierlich ab. In
ortho-Position war mit einem ED50-Wert von 62.58±5.76 µM nahezu keine Aktivität
mehr nachweisbar. Bei Substitution der Methyl-Gruppe gegen eine freie phenolische
Hydroxy-Funktion (Substanzen (45) und (46)) konnte in keiner Position eine Wirksam-
keit beobachtet werden. Die Reduktion der Aktivität durch Erhöhung des Anteils phe-
nolischer Hydroxy-Gruppen wurde bereits bei der Testung der Naphthylisochinolin-
Alkaloide festgestellt und diskutiert. Nach O-Methylierung der phenolischen OH-
Funktion (Substanzen (31) bis (33)), zeichnete sich auch hier wieder eine verstärkte
Wirkung ab, die sich analog zu den Substanzen (32) bis (34) in para-Position mit einem
ED50-Wert von 8.22±0.89 µM am effektivsten zeigte. CF3 und F-Substitution (Substan-
zen (37) bis (42)) führte zu einer Abschwächung der Wirkung, die jedoch noch für alle
drei Positionen im Wirkbereich des Eflornithin (ED50=22.9±4.6 µM) lag. Bei Einfügung
einer Nitro-Funktion (Substanzen (43) und (44)) wurde dagegen nur eine schwache
Wirksamkeit gemessen, die unter CN-Substitution (Substanzen (47) bis (49)) gänzlich
verschwand.
Die Frage ob eine zusätzliche Alkylierung des Piperazin-Ringes und damit eine Erhöh-
ung der Lipophilie zu einer Steigerung der antitrypanosomalen Aktivität führt, wur-