Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS

72 4. Ergebnisse und Diskussion
chellamin B (8) [45] (ED50> 65.9µM), das durch seine anti-HIV-Wirksamkeit bekannt
wurde, noch weiter abnahm. Interessant erwies sich dagegen das dimere Ancistrogrif-
fithin A (10) [45] (ED50=0.85± 0.05 µM). Es besitzt, verglichen mit Michellamin B, zwei
O-Methylierungen mehr und seine Wirkung kommt der des Suramin (ED50=0.31±0.05
µM) sehr nahe. Für sein monomeres Ancistrogriffin C (11) (ED50>65.9 µM) konnte kei-
ne Wirkung nachgewiesen werden. Die Wirkung des strukturverwandten Ancistro-
griffin A mit tertiärer Amino-Gruppe (9) (ED50=14.1±1.3 µM) lag dagegen noch im
Wirkbereich von Eflornithin (ED50=22.9±4.6 µM). Ancistroealain A (12) (ED50=4.5 ±0.8
µM), einem der aktivsten Naphthylisochinolin-Alkaloide gegen Leishmania donovani,
zeigte mit seinen zwei Methoxy-Gruppen an einem Dihydroisochinolin-Gerüst eine
vergleichbare Aktivität mit Dioncophyllin A (1) (ED50=3.4±1.7 µM). Mit vollständig
dehydriertem Isochinolin-Gerüst wurden die beiden Substanzen ent-Dioncophyllein
A (13) und Dioncophyllein D (14) näher untersucht. Dioncophyllein D besitzt im Ge-
gensatz zu den bisher diskutierten Substanzen keine stabile Konfiguration und liegt
in der P- und M-Konfiguration im Gleichgewicht vor. Beide Substanzen wiesen ge-
genüber Dioncophyllin A eine um etwa eine Zehnerpotenz verminderte Wirksamkeit
auf. Um die Beeinflussung der antitrypanosomalen Aktivität durch O-Methylierung
der Hydroxy-Gruppe am Isochinolin-Gerüst und dessen Hydrierungsgrad zu unter-
suchen, wurden die synthetisierten Naphthalin-freien Substanzen (15-17b) getestet.
Dabei zeigte Substanz (15) mit seiner 1R,3R-Konfiguration am Tetrahydroisochinolin-
Ring keine Wirkung. Ebenso erwies sich das korrespondierende Dihydroisochinolin
(16a) als unwirksam. Das O-methylierte Pendant (16b) zeigte dagegen mit einem ED50-
Wert von 56.1±15.3 µM eine schwache Aktivität. Die Verstärkung der antitrypano-
somalen Wirksamkeit durch O-Methylierung konnte auch bei den 3S-konfigurierten
Analoga beobachtet werden (Substanzen (17a) und (17b)), wobei die Aktivität von
Substanz (17b) die Wirksamkeit von Eflornithin (ED50=22.9±4.6 µM) erreichte.
Fazit:
Eine gute antitrypanosomale Wirksamkeit mit einem ED50-Wert zwischen 3 und 4 µM
zeigten C,C-verknüpfte Naphthylisochinolin-Alkaloide
• mit einer oder zwei phenolischen Hydroxy-Gruppen und
• unabhängig vom Hydrierungsgrad des Isochinolin-Gerüstes.
Eine Abschwächung der Aktivität zeigte sich vor allem bei einer zu hohen Anzahl
freier Hydroxy-Funktionen.