Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS

22 1. Einleitung
getrieben wird. Bei dieser Strategie wird die Indikation bereits bestehender Arznei-
mittel zur Therapie anderer humaner oder animaler Erkrankungen ausgeweitet, wo-
durch vor allem die Forschungs- und Entwicklungskosten erheblich gesenkt werden
können [208, 225, 280]. Erfolgreich war diese Strategie z. B. bei Praziquantel, einem ur-
sprünglich als Anthelminthikum zugelassenen Arzneimittel, das nun in der Therapie
der Schistosomiasis eine wichtige Rolle spielt [132, 190].
Die Auffindung neuer Arzneistoffe ist jedoch zunehmend notwendig. Ihr Weg ist ein
iterativer Prozess und verläuft wie in Abbildung 1.6 dargestellt über viele Zwischen-
stufen.
Potenzielle
Inhibitoren
Testung auf Wirksamkeit und Toxizität
“Target- and cellbased
screening“
“hits“
Tiermodell, ADME,
Toxizität
Iterative medizinische Chemie
Optimierung von Wirkung und
pharmazeutischer Eigenschaften
“leads“
Detailliertere
Untersuchungen,
Optimierung
Arzneistoffkandidaten
Abbildung 1.6: Stadien der Arzneistoffauffindung, modifiziert nach [208]
Klinische Studien
Arzneistoff
Der Prozess der Arzneimittelauffindung impliziert die Synthese, die Identifizierung
von Vorstufen möglicher Arzneistoffkandidaten, die physikalisch-chemische Charak-
terisierung und die Testverfahren zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit
potenzieller Wirksubstanzen. In den letzten Jahren konnten auf dem Gebiet der Syn-
these große Fortschritte erzielt werden. Die Methode der kombinatorischen Chemie
mit systematischer Kombination verschiedener Bausteine und die Methode der “ran-
dom chemistry”, einem Verfahren, bei welchem Substanzen nach dem Zufallsprinzip
aus γ-bestrahlten Ausgangs-Cocktails entstehen, ermöglichen die schnelle Erstellung
großer Substanzbibliotheken. Doch unabhängig davon ob die Suche nach neuen Leit-
strukturen von Naturstoffen, Synthese, kombinatorischer Synthese oder “random che-
mistry” ausgeht, der Prozess der Arzneistoffauffindung erfordert immer vollautomati-