Methoden zur Evaluation von Zytotoxizit¨at und Struktur ... - OPUS

18 1. Einleitung
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bildung 1.3), welches schnell und reversibel an Serumproteine insbesondere an
Thiole bindet, unter anderem an Trypanothion [76, 145]. Auf diese Weise können
wichtige Stoffwechsel- und Transportfunktionen inhibiert werden. Wahrschein-
lich führt ein Zusammenspiel aus Trypanothionerschöpfung und Hemmung der
Trypanothionreduktase zum Zelltod (Abbildung 1.5, vide infra) [90,93]. Trypano-
thion und Trypanothionreduktase sind die Grundbausteine des Redoxstoffwech-
sels der Trypanosomatiden [92, 150] und ersetzen das Glutathion/Glutathionre-
duktase-Paar in Pro- und fast allen Eukaryoten [91]. Da Melarsoprol in Wasser
nahezu unlöslich ist, wird es intravenös, in Propylenglykol gelöst, verabreicht.
Propylenglykol führt jedoch häufig zu Irritationen im Gewebe. Darüber hinaus
verursacht Melarsoprol in 5 % bis 10 % der Fälle eine akute Enzephalopathie, wo-
bei die Hälfte der Fälle tödlich verläuft [90, 200]. Weitere Nebenwirkungen sind
Übelkeit, periphere Neuropathie, Gelenkschmerzen und Thrombophlebitis [90].
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H
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NH 2
Melarsoprol
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As
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OH
HS
Das Grundgerüst dieser Arzneistoffgruppe
wird als Melarsen (Melaminylphenyl-Arsen) bezeichnet
SH
OH
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2,3-Dimercaptopropanol
As
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H
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N
H
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NH 2
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N N
NH 2
Melarsenoxid
Abbildung 1.3: Spaltung von Melarsoprol in das therapeutisch wirksame Melarsenoxid.
4. Eflornithin (Difluormethylornithin (DMFO), Ornidyl ® , Aventis AG)
Eflornithin wurde in den frühen 80er Jahren ursprünglich zur Krebstherapie ent-
wickelt, jedoch in der klinischen Prüfungsphase gegen neoplastische Erkran-
kungen als zu toxisch eingestuft [22, 26]. Es erwies sich jedoch im Stadium II
der Westafrikanischen Trypanosomiasis als wirksam und ist seit 1990 zur The-
rapie der HAT zugelassen. Nach seiner Einführung in die Therapie glänzte es
durch seine Wirksamkeit und bekam den Beinamen “Resurrection Drug”, das
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As
O