Thèse D.GATEFF

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Actuellement, la pharmacopée anti parkinsonienne comporte deux grands types de molécules : celles qui agissent sur le système dopaminergique et celles qui agissent sur le système cholinergique. Légende : A Condition normale Neurone excitateur B Maladie de Parkinson Neurone inhibiteur SN : Substantia Nigra PUT : Putamen NST : Noyau sous thalamique GPe : Globulus pallidus externe Signal excitateur. Signal inhibiteur Signal excitateur diminué Signal inhibiteur diminué Signal excitateur augmenté Signal inhibiteur augmenté Voie indirecte Voie directe GPi : Globulus pallidus interne THA : Thalamus CC : Cortex cortical Figure 61 : Circuits neuronaux des voies dopaminergiques dans un cerveau humain. 158
1) Médicaments dopaminergiques. a) L-dopa associée aux inhibiteurs de la décarboxylation. i. Pharmacocinétique et biotransformations. La dopamine ne pouvant pas directement être utilisée en thérapeutique, du fait de son incapacité à passer la barrière hémato-encéphalique (BHE), c est la L-dopa, son précurseur, qui est utilisée. Celle-ci est absorbable par le tube digestif et passe la BHE par un mécanisme de transport compétitif avec les acides aminés neutres. La L-dopa est absorbée majoritairement au niveau du duodénum en compétition avec d autres acides aminés neutres tel l alanine. La teneur en protéine du bol alimentaire réduit l absorption de la L-dopa, tout comme le ralentissement de la vidange gastrique fréquent chez le parkinsonien. De nombreux effets secondaires résultent d une production périphérique de dopamine par décarboxylation de la L-dopa sous l effet de dopacarboxylases périphériques. Afin de limiter les effets secondaires périphériques et de diminuer par quatre les doses de L- dopa administrées, des inhibiteurs de la dopacarboxylase (ou IDC tels la cardidopa et le bensérazide) sont employés en association avec la L-dopa. Ceux-ci ne passent pas la BHE et n agissent que sur les dopacarboxylases périphériques et non sur les dopacarboxylases cérébrales. Le pic plasmatique est atteint entre 30 et 120 minutes du fait de variations interindividuelles (Figure 62). La demi-vie plasmatique de la L-dopa est de lordre de 90 minutes, expliquant la nécessité de multiplier les prises durant la journée. Sa métabolisation est complexe et l élimination des métabolites se fait par la voie urinaire à 80 % sous forme de mélanine notamment. Le seuil thérapeutique est propre à chaque patient. Une fois présente au niveau cérébral, la L-dopa est captée à l extrémité des neurones dopaminergiques nigrostriataux où elle est transformée en dopamine par décarboxylation. A ce stade, elle est intégrée à des vésicules synaptiques pour y être stockée avant d être libérée dans la fente synaptique pour stimulation des récepteurs dopaminergiques. Au stade avancé de la maladie de Parkinson, quand les terminaisons dopaminergiques sont rares, la décarboxylation de la L-dopa s effectue au niveau de la glie et des terminaisons sérotoninergiques et peptidiques riches en décarboxylase. 159
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