Thèse D.GATEFF

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- L immunosuppression : le cerveau est un organe pouvant avoir une réponse immunitaire forte. Le greffon peut réagir avec le système immunitaire de l hôte particulièrement en cas de discordance des antigènes HLA. La réponse immune peut être enclenchée à la suite du drainage des antigènes du greffon hors du SNC par la lymphe, la présence de lymphocytes T activés patrouillant dans le cerveau ou une brèche dans la BHE suite à la procédure de greffe 256 . Dans le second essai, on ne peut s empêcher de constater que la dégradation a eu lieu une fois la période d immunosuppression par la cyclosporine de 6 mois passée. Les études post mortem ont montré une activation de la microglie et une réaction immunitaire (CD45) autour du greffon ; - Les dyskinésies induites par le greffon (GID) : les raisons et les mécanismes entourant les GID ne sont pas totalement éclaircis. Elles ne s expriment pas de la même manière que les dyskinésies induites par les traitements antiparkinsoniens (L-dopa). Différents facteurs ont été envisagés pour expliquer leur mécanisme : une réinnervation dopaminergique peu homogène du putamen de l hôte par le greffon ; un effet causé par d autres cellules que les précurseurs dopaminergiques dans le greffon comme les neurones sérotoninergiques qu il pourrait contenir ; la taille du fragment greffé ou son positionnement par rapport au striatum. Aucun consensus n a pour l heure été adopté à ce propos avec pour conséquence une réévaluation des procédures de greffes dans la maladie de Parkinson. Cette réévaluation a d ailleurs été mise à l ordre du jour après la parution d études post-mortem effectuées chez des patients greffés ayant reçu des cellules FVM de longue date (entre 4 et 14 ans après l opération), chez lesquels une - synucleinopathie a été découverte au sein du greffon 257,258,259 . C est assez surprenant car les greffons sont constitués de cellules « jeunes » en comparaison avec celles du SNC du receveur. De plus les -synucléinopathies apparaissent généralement tardivement, si même elles apparaissent, puisqu elles sont absentes chez certaines personnes bien que centenaires. Ces résultats indiqueraient donc une propagation de la maladie de l hôte au greffon, bien que ces cellules dopaminergiques soient jeunes. D autres études ont montré que l avancée de la synucléinopathie évoluait aussi avec le temps 260 . Ces données ont aussi leur importance dans l évaluation des greffes de cellules chez le parkinsonien. 226
7) Greffes xénogéniques : cellules porcines de mésencéphale ventral. Les cellules embryonnaires du tissu neural de porc (cellules porcines de mésencéphale ventral ou PVM) ont depuis longtemps été considérées comme une source adaptée de cellules transplantables au cerveau humain. Elles peuvent en effet être modifiées génétiquement, elles proviennent d organes ayant relativement la même taille qu un cerveau humain et elles sont faciles à produire. Les premiers travaux montrèrent que ces cellules avaient un axone et une arborescence dendritique supérieure aux cellules humaines ainsi qu un plus grand potentiel migratoire que les cellules allogéniques. Cela suggéra que les cellules xénogéniques avaient quelques avantages primaires supplémentaires par rapport aux cellules allogéniques dans leur capacité à viser les zones lésées et à recréer un circuit neuronal. Malgré tout, leur période de gestation ainsi que la taille de leur axone peut aussi demander un plus gros cerveau. La capacité des PVM xénogreffées à survivre et à apporter quelques bénéfices fonctionnels aux animaux modèles a ouvert la voie à quelques essais cliniques à petite échelle. Dans une première étude 261 ,12 patients parkinsoniens ont reçu une transplantation unilatérale dans le striatum d une suspension de cellules porcines. Bien qu une diminution de 19 % du score UPDRS ait été rapportée, il n y eu aucune augmentation de la recapture de la F-dopa sur les sites de la greffe. Les études post-mortem ont montré qu il n y avait seulement 638 cellules TH+ sur les 12 million de cellules survivantes dérivant du greffon porcin avec en plus une infiltration lymphocytaire malgré l immunosuppression à la cyclosporine 262 . Une autre étude montra chez 18 patients parkinsoniens répartis entre un groupe greffé et un groupe témoin (chirurgie placébo), une amélioration modeste (20 à 25 % sur UPDRS) dans les deux groupes 263 . Ces deux études ont limité, par leurs résultats décevants, l usage possible des cellules PVM dans un cadre clinique, du fait qu une greffe xénogénique devra toujours surmonter des problèmes supplémentaires par rapport à une greffe allogénique (rejet, infection par des virus porcins potentiels encore non connus). L usage de cellules PVM ne pourra être fait qu en présence de nouveaux éléments de connaissance allant dans ce sens. 227
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