Thèse D.GATEFF

3) Physiopathologie moléculaire : stress oxydant et dépôts amyloïdes.
La compréhension des mécanismes moléculaires de la maladie de Parkinson sont
sources d un effort intense de recherche et de compréhension, puisqu ils sont la clef de
l élaboration d une hypothétique thérapeutique neuroprotectrice.
a) Stress oxydant.
De nombreuses études suggèrent très fortement qu un dysfonctionnement du
complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries a un rôle important dans la
physiopathologie de la maladie de Parkinson.
Ce sont les observations faites suites aux intoxications par la 1-méthyl-4-phényl-
1,2,4,6-tétrahydropyridine (MPTM), qui offrirent les premières pistes de recherche sur les
mécanismes moléculaires des syndromes parkinsoniens. Ce toxique agit justement en inhibant
le complexe I de la chaine respiratoire. Cela abouti à la formation massive de radicaux
oxygénés qui attaquent acides nucléiques, protéines et lipides. Il a été démontré dans des
études post mortem que ce sont ces radicaux oxygénés qui étaient impliqués dans la
physiopathologie parkinsonienne en présence d une activité diminuée du complexe I de la
chaine respiratoire. Le MPTP n est pas l unique toxique incriminé. D autres toxiques
environnementaux, dont des herbicides proches structurellement des dérivés actifs du MPTP
(paraquat, roténone ) inhibent eux aussi le complexe I de la chaine respiratoire. Des études
toxicologiques ont montré que l administration chez les rats de certains de ces toxiques était
apte à provoquer des syndromes parkinsoniens voire des dégénérations spécifiques de la voie
nigrostriatale.
Une autre piste suggère une perturbation locale du métabolisme de certains ions
métalliques (Fe 2+ ).
b) Dépôts amyloïdes.
Les dépôts amyloïdes sont définis généralement par une accumulation anormale d une
protéine fibrillaire qui vient à s accumuler dans les tissus. La protéine qui les constitue, tout
comme les atteintes qu ils provoquent, varie en fonction de la pathologie considérée. Dans le
champ de maladies neurodégénératives, de nombreux phénomènes d agrégations sont
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