Thèse D.GATEFF

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Figure 46 : Relations hypothétiques entre des facteurs éthologiques connus et des mécanismes pathogéniques connus de la maladie de Parkinson. Mise en évidence de cercles vicieux et de la complexité des mécanismes impliqués. L hypothèse de l apoptose neuronale, étayée par de nombreuses publications, permet d entrouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques s offrant à la maladie de Parkinson : - lutte contre les radicaux libres dans les neurones ; - contrôle de la production de cytokine ; - blocage sélectif de l apoptose ; - diminution de l activité glutaminergique excitatrice-toxique par inhibition du NST ; - blocage des récepteurs NMDA. 74
4) Etiologie Génétique Facteurs de risque. L étiologie exacte de la maladie reste encore inconnue. Diverses hypothèses se dégagent en dehors des aspects génétiques de la transmission. a) Facteurs environnementaux. 78 . Divers toxiques sont suspectés d intervenir dans la genèse de la Maladie de Parkinson. Ceci a été plus largement étudié depuis la description de syndromes parkinsoniens chez des sujets toxicomanes après injection accidentelle d un dérivé toxique de l héroïne la 1-méthyl- 4-phényl-1,2,4,6-tétrahydropyridine ou MPTP 79 (Figure 47). Le MPTP n est pas directement l agent responsable des dégâts neuronaux. C est son métabolite, l ion 1-méthyl-4-phenyl- pyrimidium (MPP + ), issu de la biotoxification du MPTP par la MAO B, qui est responsable d un blocage du complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries (Figure 48). A la suite à ces observations, ont suivi des publications faisant état de syndromes parkinsoniens après expositions plus ou moins prolongées à des dérivés du MPTP comme le diquat 80 ou le paraquat 81 ou d insecticides organophosphorés 82 . Le risque relatif associé à une telle exposition varie entre 3,7 et 12,0 suivant les études 83 . Il est illusoire, en l absence d études toxicologiques poussées, de mettre en cause une ou plusieurs molécules par le biais de ces études, les produits utilisés étant multiples, leurs compositions exactes très variables et souvent mal ou pas connues des utilisateurs. La relation existant entre les pesticides et la Maladie de Parkinson peut être expliquée par plusieurs mécanismes d action neurotoxique directe : - Perturbation du transport de la dopamine par certains organophosphorés ; - Inhibition de la chaine respiratoire mitochondriale (dithiocarbamate inhibant le complexe III mitochondrial, roténone inhibant le complexe I) ; - Stress oxydant entrainant des perturbations enzymatiques plus diffuses (paraquat) ; - Une susceptibilité individuelle aux substances neurotoxiques environnementales, expliquée par un polymorphisme particulier de certaines isoenzymes des cytochromes P450 (CYP2D6) impliquées dans la détoxification des xénobiotiques environnementaux. 75
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