Boli virotice si prionice ale animalelor - CYF MEDICAL DISTRIBUTION

664
Boli virotice şi prionice ale animalelor
IntervenŃia genomului gazdei în etiopatogeneza EST a fost demonstrată pentru prima dată în anul 1959, de
Gordon (citat de Pattison - 45). Infectând cu aceeaşi tulpină de scrapie 1027 oi din 24 rase, autorul constată, după
doi ani de observaŃie, că procentul de morbiditate a variat, în funcŃie de rasă, de la zero la 78%.
Cercetările ulterioare au dus la concluzia că perioada de incubaŃie, precum şi rezistenŃa la infecŃia
experimentală sau la cea naturală sunt controlate de o genă denumită sip (scrapie incubation period), cu două
alele: sA (short = scurt) şi pA (prolonged = prelungit).
Majoritatea oilor cu genotipul sA fac boala după infecŃia experimentală, perioada de incubaŃie fiind mai
scurtă la homozigoŃi, care sunt şi cei mai receptivi la infecŃie în condiŃii naturale. În schimb, oile homozigote pentru
alela pA fac rareori boala, chiar după infecŃia pe cale intracerebrală.
Un studiu efectuat pe un număr de peste 100 cazuri de scrapie la oi din 29 rase şi hibrizi, a demonstrat că
60% din animale erau homozigoŃi pentru alela sA, 26% erau heterozigoŃi sA/pA şi numai 12% erau homozigoŃi pA
(Hunter şi col., citaŃi de Kimberlin - 31).
Există date care atestă că gena sip la oaie este identică cu gena prionică ce codifică PrP c la această specie
(Hunter şi col., citaŃi de Kimberlin - 30).
Rezultatele similare s-au obŃinut şi în infecŃia experimentală a şoarecelui, la care gena sinc (scrapie
incubation) controlează replicarea prionilor în sistemul nervos. Şi în acest caz s-a demonstrat că gena sinc este
identică cu gena prn-p. Studiul polimorfismului genei prn-p a relevat alte asocieri ale acesteia cu etiopatogeneza
EST. Astfel, la linia genetică de şoareci cu o perioadă de incubaŃie scurtă, codonii 108 şi 189 corespund leucinei şi,
respectiv, treoninei. La linia cu incubaŃie prelungită, aminoacizii corespunzători acestor codoni sunt fenilalanina şi
valina (Westaway şi col. citaŃi de Elsen - 16).
Rolul polimorfismului genei prn-p a fost bine studiat în etiopatogeneza bolilor prionice ale omului. Astăzi
se cunosc cel puŃin 10 mutaŃii ale genei prn-p asociate cu forma familială de boală Creutzfeldt-Jacob (BCJ), cu
boala Gerstmann-Sträussler-Scheinker (BGSS) şi insomnia fatală familială (IF). În toate cazurile sunt mutaŃii
punctuale, ce implică înlocuirea unei singure perechi de baze şi, respectiv, modificarea aminoacidului expresat.
De asemenea, este bine cunoscut astăzi rolul polimorfismului genei prn-p în etiopatogeneza scrapiei ovine.
Formarea şi replicarea prionilor
Mecanismul intim al transformării proteinei prionice normale (PrP c ) în izoforma sa patologică (PrP sc ) nu
este pe deplin cunoscut. Ipotezele emise urmăresc să explice formarea şi replicarea prionilor în cele trei forme de
EST: infecŃioasă (exogenă), ereditară şi sporadică.
Infectivitatea maximă a fracŃiunilor obŃinute din suspensiile de creier infectat este asociată cu membranele
microsomale şi sinaptosomale. În infecŃiile experimentale, în aceste zone a fost demonstrată prezenŃa unui dimer cu
o greutate moleculară de circa 60 kDa, alcătuit din PrP c şi PrP sc (40). Formarea acestui dimer este o fază
intermediară obligatorie în conversia PrP c în PrP sc (48). El a fost obŃinut in vitro într-un experiment în care PrP c
marcată a fost pusă în contact cu PrP sc . Proteina marcată a fost transformată într-o proteină cu structură betaplisată,
rezistentă la proteoliză şi cu tendinŃa de a forma agregate fibrilare asemănătoare SAF (4).
Formarea complexului PrP c – PrP sc este facilitată când secvenŃa de aminoacizi a celor două forme izomere
este identică, provenind de la indivizi de aceeaşi specie, respectiv, cu structură identică a genei prn-p (49).
Cuplarea PrP sc la PrP c are drept urmare transformarea structurii secundare a acesteia din urmă într-o
structură beta-plisată.
Experimentele pe şoareci transgenici au condus la concluzia că în procesul de formare a prionilor, PrP c se
cuplează nu numai cu PrP sc ci şi cu o altă proteină, denumită provizoriu proteina X. Cuplarea acesteia de către
PrP c este, de asemenea, maximă dacă ambele provin de la aceeaşi specie (49).
Aceste rezultate au condus la ipoteza că PrP sc , pătrunsă în organismul gazdei, serveşte drept matriŃă
pentru transformarea conformaŃiei PrP c din alfahelicoidală în beta-plisată. Acest proces se desfăşoară în lanŃ,
fiecare moleculă de PrP sc nou formată servind drept matriŃă pentru transformarea altei molecule de PrP c .
Există mai multe date experimentale care sugerează că, în procesul de replicare a PrP sc , un rol important
revine trombocitelor care, sub acŃiunea unor agonişti, cum ar fi colagenul, exprimă intens PrP c la nivelul
membranei celulare (46). Un argument în favoarea acestei ipoteze este observaŃia că, la două săptămâni după
infecŃia pe cale intracerebrală a şoarecelui, infectivitatea maximă nu se constată în creier, ci în splină, principalul
sediu de distrugere şi catabolizare a trombocitelor (30).
Datele de mai sus explică formarea PrP sc în organismul infectat cu prioni. Aceasta se întâmplă în cazul
EST la animale şi a unor forme de boală la om: kuru şi forma iatrogenă a BCJ.
Formarea PrP sc în cazurile familiale de BCJ, BGSS şi IF, precum şi în cazurile sporadice de BCJ este
datorată mutaŃiilor cunoscute în aceste forme. Acestea sunt responsabile pentru codificarea unei PrP c care, prin
modificările punctuale în secvenŃa de aminoacizi, îşi pierde în mod spontan conformaŃia alfa-helix şi este convertită
în PrP sc cu conformaŃie beta-plisată (48). MutaŃiile descrise determină caracteristicile morfoclinice ale bolii prin
diferenŃele dintre proteinele rezultate (21).