Livro CI 2008

V Curso de Inverno
Figura 3: Ritmo de atividade locomotora (barras escuras) em Drosófilas ritmicamente normais (A) ou
mutantes (B-D), T=25ºC (Konopka & Benzer, 1971).
As proteínas CLOCK e BMAL1 são tidas como fatores de transcrição positivos, pois
induzem a transcrição gênica de cry1, cry2, per1 e per2 cujas proteínas resultantes, por sua
vez, atuam como repressores da transcrição gênica. PER e CRY formam heterodímeros e,
quando atingem determinada concentração, interagem com o heterodímero formado por
CLOCK e BMAL, evitando então que esses últimos ativem mais transcrição gênica. Como
conseqüência, os níveis de RNAm e de proteína de PER e CRY vão decrescendo até o
ponto e que tornam-se insuficientes para reprimir a atividade de CLOCK/BMAL, reiniciando
um novo ciclo. CLOCK/BMAL também regulam a transcrição do receptor nuclear órfão REV-
ERBα, que por sua vez inibe a transcrição de clock e bmal, levando a uma expressão
rítmica e anti-fásica desses fatores. Modificações pós-traducionais, como a atividade de
fosforilação da caseína kinase (CK Iε), parecem ser importantes também para a regulação
rítmica desses diferentes fatores, já que sua ausência gera fenótipos com ritmos circadianos
alterados (Gachon et al., 2004). Um modelo simplificado dessas alças de feedback
encontra-se na figura 4 abaixo.
Apesar dos grandes avanços obtidos na compreensão do funcionamento da
maquinaria do relógio biológico, ainda restam muitas dúvidas a respeito da conexão entre o
relógio central (NSQ) e os relógios periféricos localizados em muitos (senão em todos)
órgãos e tecidos animais.
Os genes de relógio descobertos nos neurônios do NSQ foram posteriormente
identificados em praticamente todas as demais células dos organismos, mas por estarem
tão distante da principal via de aferência sincronizadora (retiniana), sabia-se que o
mecanismo oscilatório apresentado na periferia deveria divergir daquele encontrado nos
NSQs. De fato, toda oscilação rítmica descrita em tecidos periféricos foi atribuída a um
controle neural proveniente do relógio central, sem o qual as oscilações desapareceriam.
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