Livro CI 2008

V Curso de Inverno
O modelo “Efeito Base Fraca” consiste basicamente no fato de que a maioria dos
antimaláricos são bases fracas dipróticas. Ao entrarem no compartimento ácido, essas
bases fracas protonam devido a mudança drástica de pH. Uma vez protonadas, essas
bases fracas ficam presas (“trapped”) dentro da organela, dado que o próton recém
adquirido confere carga a essas moléculas, impedindo assim sua livre passagem pela
membrana fosfolipídica.
No entanto, não se sabe ao certo qual a ação desses antimaláricos dentro do
compartimento ácido. A hipótese mais aceita é a de que esses antimaláricos seriam
responsáveis pela inibição da formação de um polímero chamado hemozoína, proveniente
da digestão completa da hemoglobina. Esse polímero é formado por componentes tóxicos
para o parasita (derivados do grupo heme). Ao inibir a síntese do polímero, os antimaláricos
supostamente causariam o acúmulo desses intermediários tóxicos levando assim à morte do
parasita (Hänscheid et al, 2007).
Apesar dessa hipótese ser largamente aceita, existem diversos dados que corroboram
contra esse modelo, indicando que não há relação clara entre a inibição da hemozoína e a
eficiência de um antimalárico. Além disso, a toxicidade desses intermediários é altamente
questionável. Será que essas moléculas seriam realmente capazes de matar o parasita?
Recentemente, foi reportado (Gazarini et al, 2007) que a droga cloroquina é capaz de
quebrar a homeostasia de cálcio em P. chabaudi. Interessantemente, mostrou-se que, em
parasitas permeabilizados, a cloroquina é capaz de promover a liberação de cálcio de
estoques internos (Passos e Garcia, 1998). A quebra de homeostasia de cálcio poderia
causar danos aos parasitas bem como uma quebra na sua sincronia, apresentando-se como
uma forte hipótese para explicar os mecanismos envolvidos na ação dos antimaláricos.
Qual seria então a relação desse segundo mensageiro com o alto grau de sincronia
obtido pelo plasmódio dentro do hospedeiro? Inicialmente, a resposta fisiológica promovida
pela melatonina, hormônio-chave para a modulação do ciclo claro-escuro, bem como de
outros derivados de triptofano, é um aumento na concentração de cálcio citosólica.
A liberação de cálcio a partir da adição de melatonina ocasiona um aumento de AMPc
no parasita, ativando a enzima PKA. Esta via pode representar um papel relevante na
diferenciação dos parasitas. Além disso, este processo também seria capaz de induzir uma
nova liberação de cálcio do retículo endoplasmático, mantendo desta forma um looping de
sinalização (Beraldo et al, 2005).
Através do uso de diversos inibidores de cascatas enzimáticas, foi possível identificar
que o aumento inicial de cálcio estava relacionado à via de sinalização mediada por IP-3,
uma vez que, na presença de inibidores específicos dessa cascata enzimática, a melatonina
e os derivados de triptofano induziam um aumento citosólico significativamente menor. Isso
não foi observado para outras vias de sinalização como, por exemplo, na via mediada por
receptores de rianodina.
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