Protein ? Disassembly im Verlauf der endosomalen Prozessierung

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mittelt werden [197]. Bei den zur Zeit verfügbaren Programmen wird die Struktur des
Proteins, des Liganden, starr gehalten. Das Substrat kann dagegen flexibel sein, jedoch
nur in geringem Ausmaß. Das verwendete Programm AutoDock 3 erlaubt zweiunddrei-
ßig flexible Torsionen [115]. Hiermit können jedoch nur kleine Substrate flexibel gehal-
ten werden. Um typische MHC Klasse II – Substrate in die Bindungsgrube einpassen zu
können, ist die gesamte Cα- Backbone des Peptides starr zu halten. Die Substrate von
MHC Klasse II – Molekülen zeigen zwar alle eine grundlegende Backbone Konformation,
diese ist jedoch nicht starr [38 b].
Das Scheitern des „Dockings“ von Peptiden in das leere RT1.B l – Molekül mit AutoDock
3 kann mehrere Ursachen haben. Zum einen könnte die Flexibilität von Ligand
und/oder Rezeptor zu niedrig sein. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die Bin-
dung des Peptids im MHC Klasse II Molekül eine Konformationsänderung hervorruft.
Dies würde einen „induced fit“ implizieren, wie er für viele Enzym-Substrat Komplexe be-
schrieben ist [198]. Die Peptid – RT1.B l Komplexe zeigen sowohl untereinander als auch
gegenüber dem leeren Protein Konformationsunterschiede. Diese sind jedoch nur gering
und zeigen sich hauptsächlich in den Loop – Bereichen. Auch Programmfehler könnten
für das Scheitern verantwortlich sein. Während das Docking mit kleinen Substraten bis
zu 60 Atomen gelang, könnten die Peptide mit mehr als 100 Atomen zu groß sein. Dies
könnte zu internen Programmfehlern führen. Auch das Fehlen von Peptidtaschen in der
Bindungsgrube des RT1.B l – Moleküls im Vergleich zum HLA-DR Molekül könnte für das
Fehlschlagen des automatischen Peptid - Dockings verantwortlich sein. Es könnte ein
wichtiger, initialer Strukturanker fehlen. In einer Dockingstudie eines Antikörper - He-
magglutinin – Komplexes konnte keines der zur Zeit verfügbaren Programme eine kor-
rekte Struktur ermitteln [199]. Auch hier sind keine tiefen Taschen in beiden Strukturen
vorhanden. Viele Enzym – Substrat Komplexe zeigen an der Interaktionsstelle solche Ta-
schen. Möglicherweise sind die zur Zeit verfügbaren Methoden auf solche Strukturanker
angewiesen.
Das direkte Modelling von RT1.B l – Molekülen mit Peptiden brachte dagegen nach einer
nachfolgenden Energieminimierung stereochemisch sehr gute Modelle hervor. Teilweise
zeigte das HEL – Peptid die gleichen Wasserstoffbrückenbindungen im RT1.B l und I-A k –
Molekül. Dieser Befund weist daraufhin, dass die Modelle sehr nahe an den tatsächli-
chen Strukturen liegen. Die Fehler, die Modeller 4 beim Peptid aufgrund des falschen
Alignment macht, werden durch die Energieminimierung wieder wettgemacht. Das Ver-