Protein ? Disassembly im Verlauf der endosomalen Prozessierung

Einleitung Seite 10
1.3.2 Die invariante Kette
Die invariante Kette (Ii,γ) ist ein basisches, Methionin reiches Typ II - Membranglykopro-
tein. Der N - Terminus der invarianten Kette ist in das Zytoplasma ausgerichtet. Es exis-
tieren verschiedene Molekülformen der invarianten Kette; durch alternatives Splicen
werden zwei unterschiedliche invariante Transkripte erhalten[39]. Die kürzere mRNA
kodiert für die Hauptform der invarianten Kette, IiP31. Die das Exon 6b umfassende
mRNA kodiert für ein größeres Protein der invarianten Kette, das als IiP40 bei der Ratte
bzw. IiP41 bei Maus und Mensch [40] bezeichnet wird. Für das Humansystem werden
zwei weitere Formen der invarianten Kette, IiP35 bzw. IiP43 beschrieben [40]. Sie ent-
stehen durch die Nutzung eines zweiten, stromaufwärts im Leserahmen gelegenen Start-
kodons. Die invariante Kette wird zusammen mit Klasse II - Molekülen kotranslatiert
[41]. Nach ihrer Synthese im endoplasmatischen Retikulum formt die invariante Kette
ein Trimer. Die Trimerisierung erfolgt an der carboxyterminalen Domäne (AS 163-183),
ebenso scheint die Transmembranregion an diesem Prozess beteiligt zu sein [42 a - c].
Drei αβ-MHC Klasse II - Dimere lagern sich mit dem Trimer aus drei invarianten Ketten
in einem Chaperon - vermittelten Prozess zu einem Nonamerkomplex zusammen [43].
Die invariante Kette sorgt durch das Sorting - Signal für einen erleichterten, gerichteten
Transport der MHC Klasse II - Moleküle nach Passage durch den Golgi - Apparat in en-
do-/lysosomale Kompartimente, wo es zur Peptidbeladung des MHC Klasse II - Moleküls
kommt [44]. Die invarianten Ketten des Nonamer - Komplexes werden in endo-
/lysosomalen Kompartimenten abgespalten [45 a - c]. Ein Teil der invarianten Kette ver-
bleibt nach der Abspaltung in der Bindungsgrube des MHC Klasse II - Moleküls; es wird
CLIP („class II associated invariant chain peptide“) genannt [46].
Die Struktur der invarianten Kette konnte in großen Teilen durch NMR – Studien in Lö-
sung ermittelt werden. So zeigt die carboxyterminale Domäne eine klare Trimerisierung
in Lösung. Die einzelnen Protomere bestehen aus drei α - Helices und einem Faltblatt.
Die Helix C, AS 160 – 180, ist für die Trimerisierung der Protomere verantwortlich. Das
generelle Aussehen des Trimers ist ein kurzer Zylinder mit einem Durchmesser von 40 Å
und einer Höhe von 25 Å. Die trimere Architektur zentriert um die Helix C, die intensive
interprotomere Kontakte ausbildet [47]. Die weiter N – terminal gelegene Domäne AS 72
– 110 bekommt im Komplex mit MHC Klasse II – Molekülen eine geordnete Struktur. Die
AS 87 – 101 in der CLIP – Region binden in der Bindungsgrube des Klasse II – Moleküls,
bilden dort jedoch nur schwache Wechselwirkungen aus. Drei MHC Klasse II – Moleküle