Vol.XXXVII, Suppl. 1 - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

fattori di crEscita: appLicaZioni cLinichE
nELLE LEsioni trauMatichE ossEE s135
alla secrezione di specifi che proteine ed all’attivazione
chemiotaticca e paracrina di cellule progenitrici angiogeniche
e mesenchimali. Qualora stimolate da specifi che
proteine (TGFs e BMPs) possono differenziarsi in cellule
in grado di produrre tessuto osseo (condroblasti o osteoblasti)
qualora le condizioni biomeccaniche (stabilità e
rigidità dell’impianto) ne consentano lo sviluppo 1 . Vengono
così a costituirsi i 4 cardini del concetto di diamante
che ha puntualizzato le differenti pertinenze meccaniche
e biologiche necessarie al processo rigenerativo, queste
ultime distinte per cellule, fattori di crescita e scaffolds 2 .
Eppure esistono situazioni in cui la rigenerazione ossea
diventa un processo diffi cile, lento e a volte non raggiungibile
senza un appropriato stimolo dall’esterno. Rientrano
in questi casi gli esiti di lesioni traumatiche ossee
quali pseudoartrosi (PSA), soprattutto atrofi che (Weber e
Chech 3 ), i difetti ossei critici e le osteonecrosi epfi sarie.
BiotEcnoLogiE
Le biotecnologie a nostra disposizione possono essere
suddivise tra: fattori di crescita sintetici (GFs) come le
proteine morfogenetiche ossee (rhBMPs), fattori di crescita
autologhi (AGFs) contenute nel plasma arricchito di
piastrine (PRP), cellule staminali mesenchimali (MSCs) e
scaffolds.
gfs
A partire dalla seconda metà degli anni ’90 la letteratura
scientifi ca evidenzia come alcuni fattori di crescita
agiscano da potenti stimolatori della proliferazione osteoblastica
in vitro e della guarigione ossea in vivo, tali da
rivelarsi utili nel favorire i processi di consolidamento o
rigenerazione ossea qualora correttamente applicati nella
sede di lesione 4 .
Grazie alle recenti evoluzioni della ingegneria genetica
è stato possibile produrre i singoli fattori di crescita con
la tecnica del DNA-ricombinante, in particolare le BMPs.
Sebbene ne siano state individuate almeno 40 diverse isoforme,
ad oggi una chiara dimostrazione clinica del potenziale
osteoinduttivo è disponibile solo per la rh-BMP-7
nota anche con l’acronimo OP-1 (Osteogenic Protein-1) e
la rh-BMP-2 5 . Esse appartengono alla super-famiglia dei
fattori di crescita trasformanti TGF-beta i cui ricettori sono
espressi sia sui condrociti che gli osteoblasti 6 . Il fenomeno
dell’osteoinduzione è caratterizzato dalla trasformazione
delle cellule mesenchimali perivascolari in cellule
osteoprogenitrici in grado di rigenerare tessuto osseo 7 .
Ad oggi solo rh-BMP-7 può essere considerata un agente
osteoinduttivo.
L’rh-BMP-7 (eptotermina alfa) è veicolata dal collagene di
tipo 1 ed è la prima ed unica approvata nel mondo per il
trattamento delle pseudoartrosi delle ossa lunghe e negli
Stati Uniti come HDE (Humanitarian Device Exemption)
nel trattamento delle pseudoartrosi spinali. La matrice collagenica
rappresenta il principale veicolo della rh-BMP-7,
è insolubile e fornisce un’appropriata impalcatura bioriassorbibile
per i processi proliferativi e differenziativi delle
cellule. In Europa è registrata come farmaco con indicazione
al trattamento delle pseudoartrosi di tibia refrattarie
all’autotrapianto o nei casi in cui l’autotrapianto non
risulti effettuabile 8 .
In vari studi, clinici e preclinici, le percentuali di successo
oscillano tra l’85% e l’89% con abbattimento altresì di tutte
le complicazioni arrecate dall’utilizzo di autotrapianto:
diffi coltà connesse al prelievo autoplastico (ala iliaca, perone
o stecca tibiale) che determinano scarsa compliance
post-operatoria del paziente con presenza nel 20% dei
casi dolore cronico residuo al sito donatore, penalizzazione
dei tempi operatori chirurgici ed anestesiologici nei
termini di maggior rischio settico, frequenti complicanze
nella sede di prelievo (morbilità del sito donatore), tali da
incidere in maniera negativa sia sullo stesso paziente che
sulla spesa economica aziendale diretta ed indiretta della
struttura sanitaria 9-14 .
Studi originali e trial internazionali di livello 1 (quali Friedlander
et al. nel 2001, De Long et al. nel 2007 e Dinopulos
et al. nel 2007) hanno quindi dimostrato l’effi cacia
delle BMP-7 nella guarigione delle pseudoartrosi e la loro
capacità osteoinduttiva pari e talvolta superiore all’autotrapianto
4 10 15-19 concludendo che rhBMP-7 risulta:
1) un farmaco con una dose chiara e costante 20 ;
2) un agente in grado di indurre la formazione di nuova
matrice ossea (osteoinduzione) 21 ;
3) l’unico fattore di crescita con una riconosciuta abilità
di indurre la differenziazione delle cellule osteoprogenitrici
in pre-condroblasti e pre-osteoblasti 5 .
agfs (prp)
Il Platelet Rich Plasma (PRP) è il prodotto più avanzato del
“Blood Management”, è un concentrato biologicamente
attivo di mediatori estratti dal plasma del paziente ed è
una fonte di fattori di crescita autologhi aspecifi ci (PDGF,
TGF-beta1/beta2, IGF-1/2, VEGF) in grado di stimolare
i processi riparativi ossei, cartilaginei e dei tessuti molli
nella sede di impiego. È caratterizzato da un’elevata concentrazione
di trombociti in grado di degranulare diversi
fattori di crescita e citochine che inducono l’osteogenesi
e l’angiogenesi con meccanismo chemotattico e mitogenetico
5 .
Può essere ottenuto da sangue autologo o eterologo. Nel
primo caso viene utilizzato sangue del paziente diminuendo
la probabilità di infezioni o di reazioni crociate. Il volume
di sangue prelevato non risulta essere emodinamicamente
signifi cativo per cui il prelievo può essere effettuato
in sala operatoria nel momento stesso dell’intervento, la
cui durata non viene dunque prolungata. Attualmente