Vol.XXXVII, Suppl. 1 - Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia

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s196 di questo scaffold nel promuovere la fusione del sito di osteotomia in un modello animale di sternotomia 32 . Il nostro gruppo ha, inoltre, sviluppato una tecnica di produzione di biomateriali con struttura tridimensionale porosa con un preciso controllo della macro- e microarchitettura. Tale struttura porosa permette di accogliere cellule osteoprogenitrici come le MSC. Esperimenti in vitro condotti dal nostro gruppo hanno mostrato come le MSC umane crescono aderenti alla superfi cie delle microfi bre che costituiscono la maglia porosa dello scaffold. La superfi cie del polimero può essere funzionalizzata in modo da immobilizzare sulla superfi cie fattori di crescita osteoiduttivi. In un recente studio il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato come superfi ci di poli-capro-lattone (PCL) funzionalizzate tramite grafting chimico con BMP-2 possono indurre la differenziazione osteogenica di MSC umane coltivate su queste superfi ci in condizioni basali 33 . L’ingEgnEria tissutaLE E LE cELLuLE staMinaLi MEsEnchiMaLi: VErso L’appLicaZionE cLinica L’ingegneria tissutale del tessuto osseo sembra avere la capacità di superare le limitazioni delle strategie disponibile ed eguagliare le caratteristiche dell’osso autologo mediante l’utilizzo di bioscaffold con potere osteoinduttivo e osteoconduttivo e cellule staminali con potere osteogenico. I nuovi bioscaffold funzionalizzati con fattori di crescita avranno la capacità di indurre il differenziamento delle cellule progenitrici verso il fenotipo osseo guidando la neovascolarizzazione in modo da generare un costrutto ingegnerizzato capace di promuovere la riparazione e la rigenerazione del tessuto osseo. Le cellule staminali presenti nel microambiente ematopoietico del midollo osseo sono state descritte per la prima volta negli anni ’70 da Friedenstein et al. Data la loro capacità in colture di aderire su superfi ci di plastica e di sviluppare colonie di cellule fusiformi, sono state defi nite unità formanti colonie di fi broblasti 29 . Queste cellule hanno la capacità di differenziare in differenti tessuti di derivazione mesodermica. Da questa deriva l’ampio utilizzo del termine cellule staminali mesenchimali (MSC – Mesenchymal Stem/Stromal Cells). Sebbene le MSC siano state per prime descritte nel midollo osseo, queste sono state identifi cate in tutti i tessuti, in quanto costituiscono la popolazione pericitaria della parete vasale 34 . La Società Internazionale di Terapia Cellulare defi nisce le MSC cellule stromali multipotenti aventi tre caratteristiche principali: 1) l’adesione a superfi ci di plastica; 2) l’espressione di uno specifi co set di molecole di membrana (CD73, CD90, CD105), e la mancanza di espressione di marker ematopoietici CD14, CD34 e CD45 e di antigene leucocitario umano-DR (HLA-DR); e 3) la capacità di differenziarsi nelle tre principali linee differenziative mesodermiche (osteoblastica, condrogenica e adipocitaria). Sebbene queste g. VadaLà Et aL. caratteristiche principali si applichino a tutte le MSC, alcune differenze possono dipendere dal tessuto di origine; per esempio, le MSC derivate dal tessuto adiposo esprimono gli antigeni di membrana CD34 e CD54 34 . Le MSC possono differenziarsi sia in vitro che in vivo in osteoblasti o condrociti. Il trapianto e la differenziazione delle MSC in osteoblasti funzionali sono stati dimostrati in vivo in un modello animale e nell’uomo, per il trattamento dell’osteogenesis imperfecta e la perdita di grandi segmenti di sostanza ossea 35 36 . In Europa, le MSC sono considerate un terapia farmacologica avanzata (Advanced Therapy Medicinal Products – ATMP), come defi nito dalla Normativa Europea CE No. 1394⁄2007. Nello specifi co, tenendo conto dell’applicazione delle MSC per favorire l’artrodesi vertebrale, le MSC espanse in vitro ed associate a bioscaffolds sono considerate prodotti dell’ingegneria tissutale. Pertanto, le MSC devono essere prodotte in accordo con le pratiche di buona fabbricazione (Good Manufacturing Practices – GMPs), con controlli rigorosi, al fi ne di ottenere una terapia cellulare effi cace e sicura per essere impiegata in trial clinici. Il trasferimento dei protocolli di ricerca in procedure basate sulle GMP per la produzione su larga scala delle MSC (clinical grade), richiede un’analisi attenta di tutti i rischi e benefi ci al fi ne di identifi care e controllare tutti gli aspetti critici 37 . In particolare, i seguenti parametri dovrebbero essere considerati: sorgente e metodo di prelievo, semina cellulare, tasso di proliferazione e mezzo di coltura. Per l’applicazione clinica, l’uso di plasma umano arricchito di fattori di crescita piastrinici rappresenta un’alternativa effi cace al siero animale 37 . Un altro aspetto critico è il controllo di qualità. L’espansione cellulare in colture non è scevra dal rischio di contaminazioni batteriche, rischio xenogenico o di trasformazione cellulare. Così, le condizioni di coltura devono essere testate e sottoposte a rigorosa validazione ed a controlli di qualità eseguiti durante il prelievo delle cellule e nelle diverse fasi di produzione. I controlli di qualità devono comprendere: test batteriologici, controlli fenotipici, follow-up morfologico delle colture. I controlli fi nali di qualità devono includere la vitalità ed i test fenotipici 37 . L’analisi dei risultati di studi clinici futuri e di quelli ad oggi in corso, associati ad un attenta valutazione del rapporto costo/benefi cio, sono alla base della possibile diffusione di queste applicazioni biotecnologiche in chirurgia vertebrale. concLusioni Una solida artrodesi in chirurgia del rachide può essere ottenuta mediante l’utilizzo di numerose tecnologie che promuovono la neo-formazione ossea tra due vertebre adiacenti. Nonostante numerosi studi abbiano studiato l’effi cacia clinica di nuovi scaffolds e l’applicazione di biotecnologie, ancora nessuna opzione è superiore all’osso autologo.
BioscaffoLd E BiotEcnoLogiE nELLa chirurgia dEL rachidE Dall’analisi della letteratura e dalla nostra esperienza clinica possiamo trarre le seguenti conclusioni: 1) l’autotrapianto rimane il gold standard nel favorire l’artrodesi. Però, la morbidità del sito di espianto rimane un problema aperto; 2) il trapianto allogenico è inferiore all’osso autologo nel promuovere la neo-formazione ossea poiché non possiede le caratteristiche fondamentali di osteogenicità e osteoinduzione, ciononostante, rimane oggi una valida alternativa; 3) i biomateriali ceramici permettono la fusione vertebrale con percentuale di successo accettabile con un prezzo ragionevole, pertanto, sono anch’essi una valida alternativa all’osso autologo; 4) i materiali ibridi organico-inorganico hanno delle caratteristiche architettoniche (porosità e resistenza ai carichi) che favoriscono l’invasione ossea, mantenendo inalterate le caratteristiche di osteoconduttività dei materiali inorganici; 5) l’associazione di concentrato di cellule midollari e Bibliografi a 1 Boni M, Cherubino P, Denaro V, et al. Multiple subtotal somatectomy. Technique and evaluation of a series of 39 cases. Spine (Phila Pa 1976) 1984;9:358-62. 2 Longo UG, Denaro L, Maffulli N, et al. Complication related to graft. In: Denaro L, D’Avella D, Denaro V, eds. Pitfalls in Cervical Spine Surgery. London: Springer 2010, pp. 239-81. 3 Vadala G, Sowa G, Hubert M, et al. Mesenchymal stem cells injection in degenerated intervertebral disc: cell leakage may induce osteophyte formation. J Tissue Eng Regen Med 2011 Jun 13 [Epub ahead of print]. 4 Vadala G, Denaro V, Kang JD. Stem cell therapy for intervertebral disc degeneration. US Musculoskel Rev 2009;4:43-6. 5 Boni M, Cherubino P, Denaro V. The surgical treatment of fractures of the cervical spine. Ital J Orthop Traumatol 1983;9(Suppl):107-26. 6 Boni M, Denaro V. Surgical treatment of cervical arthrosis. Follow-up review (2-13 years) of the 1st 100 cases operated on by anterior approach. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 1982;68:269-80. 7 Fischgrund JS, Mackay M, Herkowitz HN, et al. 1997 Volvo Award winner in clinical studies. 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In vivo evaluation of bone marrow stromal-derived s197 fattori di crescita dal sangue periferico (PRP) aggiungono un potere osteogenico e osteoinduttivo ai biomateriali, potenziandone la loro effi cacia; 6) le BMPs hanno un enorme potenziale osteoinduttivo, ma il prezzo elevato ne limita fortemente la diffusione e l’utilizzo; La progettazione di un bioscaffold ideale che emuli la naturale struttura e funzione del tessuto osseo rimane ancora oggi una sfi da. Nuove tecnologie di fabbricazione di materiali ibridi, organico/inorganico, con architetture controllate, associate a metodiche di rilascio di fattori osteoinduttivi possono superare le limitazioni dagli attuali sostituti. Le cellule staminali dell’adulto espanse ex vivo ed associate ai bioscaffolds hanno il potenziale di generare dei costrutti ingegnerizzati tali da eguagliare le caratteristiche dell’osso autologo. I costi e la sicurezza di queste nuove biotecnologie devono essere tenuti sempre in considerazione, ricordando l’attuale superiorità dell’osso autologo nell’ottenere stabili artrodesi. osteoblasts-porous calcium phosphate ceramic composites as bone graft substitute for lumbar intervertebral spinal fusion. Spine (Phila Pa 1976) 2003;28:1653-8. 17 Epstein NE. A preliminary study of the effi cacy of Beta Tricalcium Phosphate as a bone expander for instrumented posterolateral lumbar fusions. J Spinal Disord Tech 2006;19:424-9. 18 Dai LY, Jiang LS. Single-level instrumented posterolateral fusion of lumbar spine with beta-tricalcium phosphate versus autograft: a prospective, randomized study with 3-year follow-up. Spine (Phila Pa 1976) 2008;33:1299-304. 19 Neen D, Noyes D, Shaw M, et al. Healos and bone marrow aspirate used for lumbar spine fusion: a case controlled study comparing healos with autograft. Spine (Phila Pa 1976) 2006;31:E636-40. 20 Urist MR. Bone: formation by autoinduction. 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