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B C Figura 20 - Representação esquemática da deleção do gene ROBO1 em 3p12.3 envolvendo a região intrônica 4-5. A. Deleção identificada nas pacientes SM56 (grupo 1) e SM37 (grupo 2). B. Deleção identificada na familiar SM56-2. C. Deleção identificada na familiar SM37-2. 145
146 Após a identificação, por CGH array, da CNV nova rara, mapeada em 3p12.3 envolvendo o gene ROBO1, foram realizados experimentos de sequenciamento direto, para avaliar a presença de mutações, de qPCR, para confirmar e verificar a extensão da deleção, de bioinformática, para confirmar a perda do sítio de splice do éxon 4 e imunoistoquímica, para verificar a expressão da proteína ROBO1 nos tecidos tumorais de mama e colorretal em pacientes com história familial de câncer. a. Sequenciamento gene ROBO1 O gene ROBO1 foi dividido em 26 fragmentos correspondentes aos 31 éxons e junções íntrons-éxons. A reação de sequenciamento foi realizada nos casos SM56 e SM37 e em seis familiares, dois da paciente SM56 (SM56.2 e SM56.3) e quatro da paciente SM37 (SM37.2, SM37.3, SM37.4, SM37.5). Tanto as pacientes SM37 e SM56 como os familiares da SM56 não apresentaram mutações. Foram identificadas três mutações silenciosas, sem troca de aminoácidos, envolvendo o gene ROBO1 apenas nos familiares da paciente SM37. Todos os parentes do caso SM37 (SM37.2, SM37.3, SM37.4, SM37.5) apresentaram a alteração identificada no éxon 13, posição 1739, envolvendo a troca da base guanina pela adenina. Dois destes parentes, SM37.2 e SM37.3 apresentaram também a alteração no éxon 16, posição 2210, envolvendo a troca da base adenina por timina. Em adição, os outros dois parentes da paciente SM37, SM37.4 e SM37.5, apresentaram a alteração no éxon 19, posição 2792, envolvendo a troca da base citosina por
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234 Kuiper RP, Ligtenberg MJ, Hooge
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236 Mills RE, Walter K, Stewart C,
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240 Selamat SA, Galler JS, Joshi AD
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242 Thélu J, Rossio P, Favier B. N
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Anexo 1 - Heredogramas
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Anexo 3 - Critérios de Bethesda pa
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