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RESUMO Abreu FB. Variação no número de cópias genômicas na avaliação de genes principais de predisposição em pacientes com Síndrome de Mama-Cólon triados para mutações nos genes BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2, MLH1 e MSH2. São Paulo; 2012. [Tese de Doutorado-Fundação Antônio Prudente]. A Síndrome de Lynch (SL) é uma síndrome hereditária de predisposição ao câncer colorretal associado com um risco aumentado de desenvolvimento de tumores extracolônicos. No Brasil, o carcinoma mamário é o tumor extracolônico de maior inciência na SL. Neste estudo, 65 pacientes foram divididos em três grupos: 1 e 2, composto por 59 pacientes negativos para mutações nos genes BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2, MLH1 e MSH2 e, 3, formado por 6 pacientes com mutação em um desses genes. O grupo 1 apresentava 26 pacientes com câncer de mama ou colorretal, grupo 2 apresentava 33 pacientes com câncer de mama e colorretal. As variações no número de cópias genômicas (CNVs) foram investigadas pelo método de CGH array utilizando a plataforma de 4x180K (Agilent Techonologies). Os dados foram extraídos no Software Feature Extraction e analisados no Software Genomic Workbench 5.0. Para a análise foram utilizados o algoritmo estatístico ADM-2, threshold 6,7 e -0,3≤log2≥0,3 para determinar as regiões de ganhos e perdas genômicas. As alterações foram comparadas com o banco de dados DGV e com um banco de dados específico da população brasileira (grupo referência). Na análise de aCGH, foram identificadas 451 alterações, sendo 161 do grupo 1, 257 do grupo 2 e 33 do grupo 3. Após a comparação com o banco de dados da população brasileira, as alterações foram classificadas em comuns, raras e novas raras. Foram consideradas como relevantes para o estudo apenas as CNVs raras, identificadas em 1% da população de referência, e as CNVs novas raras, ausentes tanto na população de referência como no banco de dados DGV.
Entre os pacientes sem mutação, foram identificadas CVNs novas raras comuns e exclusivas aos grupo 1 e 2. O gene SLC38A6 foi identificado em duas pacientes do grupo 1 e uma do grupo 2. É um gene envolvido no transporte de glutamina, um aminoácido envolvido em muitas funções, entre elas produção de ATP. Os genes envolvidos em ganho genômico, GRM1 e TMPRSS3 (exclusivos do grupo 1) e FOXP1 e BLM (exclusivos do grupo 2) têm potencial para contribuir para o desenvolvimento tumoral. Na análise familial, foram identificados genes e microRNA envolvidos em CNVs raras e novas raras com potencial para o desenvolvimento e predisposição ao câncer de mama e colorretal. A perda genômica no gene ROBO1 foi identificada em duas pacientes (grupo 1 e 2) e em seus respectivos familiares. Essa alteração foi confirmada por qPCR e a baixa expressão da proteína ROBO1 foi associada com pior prognóstico da doença. Os resultados sugerem que determinadas alterações genômicas tem potencial associação com a predisposição hereditária tumores de mama e colorretal.
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