Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

sonrası rastlanabilir. Bu konu 10. Bölümde daha ayrıntılı tartışılacaktır. Tedavi edilmemiş
şizofrenide bu yolağın işlevi kısmen korunmuştur (Şekil 9-31)
Talamik dopamin yolağı
Son yıllarda talamusu uyaran bir dopamin yolağının varlığı primatlarda tanımlanmıştır.
Bu yolak periakuaduktal gri cevher, ventral mezensefalon, çeşitli hipotalamik çekirdekler
ve lateral parabrakial çekirdek gibi bir çok alandan kaynaklanır (Şekil 9-24). Yolağın
işlevi hala araştırılmaktadır ancak uyku ve uyanıklık mekanizmaları ile talamustan korteks
ve diğer beyin bölgelerine iletilen bilginin süzülmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.
Şizofrenide bu yolağın işlevinin bozulduğuna dair henüz bir kanıt bulunmamaktadır.
Şizofreninde birleşik dopamin hipotezi
Bu bilgilerin tümünü bir araya getirdiğimizde şizofrenide birleşik dopamin hipotezi hastalığın
tüm ana semptomlarını mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolaklardaki
bozulma ile açıklamaya çalışırken nigrostriatal, tuberoinfundibuler ve talamik dopaminerjik
yolakların normal çalıştığını öne sürer (Şekil 9-32). Özellikle psikozun pozitif
semptomlarının mezolimbik dopaminerjik sistemin aşırı çalışmasına, negatif, bilişsel ve
afektif semptomların ise mezokortikal dopamin nöronlarında ve bunların prefrontal korteksteki
etki alanlarında aktivite azlığına bağlı olduğu öne sürülmektedir (Şekil 9-32).
Mezolimbik dopaminerjik aktivite azlığı şizofrenide ödül sistemi ile ilgili semptomların
oluşmasına da katkıda bulunur.
Glutamat
Son yıllarda glutamata şizofreni patofizyolojisinde anahtar bir teorik rol yüklenmiştir. Glutamat
şizofreni için geliştirilen tedaviler için yeni bir psikofarmakolojik hedeftir. Şizofrenide
glutamat ile ilgili teorileri, glutamat sistemindeki bir bozukluğun şizofrenide dopamin
sistemini nasıl etkilediğini, glutamat sisteminin nasıl yeni ve önemli bir tedavi hedefi olduğunu
anlayabilmemiz için glutamat iletisinin nasıl kontrol edildiğini gözden geçirmemiz
gerekir. Glutamat merkezi sinir sisteminin ana uyarıcı nörotransmitteridir. Neredeyse tüm
merkezi sinir sistemi (MSS) nöronlarını uyarabildiği için beynin “ana şalteri” olarak da değerlendirilir.
Bu nedenle sentezi, metaboizması, reseptör regülasyonu ve ana yolakları beynin
işlevlerinde kritik öneme sahiptir ve bu konular burada anlatılacaktır.
Glutamat sentezi
Glutamat ya da glutamik asit amino asit yapılı bir nörotransmitterdir. Ağırlıklı olarak nörotransmitter
görevinde değil de protein biosentezi için aminoasit olarak kullanılır. Nörotransmitter
olarak kullanıldığında glial hücrelerde glutaminden sentezlenir. Glial
hücreler glutamaterjik ileti esnasında glutamatı geriye alıp tekrar kullanımına da yardımcı
olurlar. Glutamat önce bu nörotransmitteri depolayan nöronlardan salıverilir, sonra uyarıcı
aminoasit taşıyıcı (EAAT) olarak bilinen geri alım pompaları aracılığı ile komşu glial
hücreler tarafından ortamdan temizlenir (Şekil 9-33A). Presinaptik glutamat nöronu ve
glutamat iletisinin ucundaki postsinaptik alanda da EAAT’ler bulunabilir (şekilde gösterilmemiştir);
fakat bu EAAT’ler glutamat döngüsü ve tekrar kullanımında glialar üzerindeki
EAAT’ler kadar önemli rol oynamamaktadır (Şeki 9-33A). EAAT’ler 4. Bölümde
Psikoz ve Şizofreni
279