Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

zodiazepinlerin pozitif allosterik modülasyonunu tersine çevirir ve klinikte benzodiazepinler
aşırı dozda alındığında ya da anesteziye yardımcı olarak verildiğinde sedasyonu tersine
çevirmek için kullanılır.
GABA-A allosterik modülatör bölgede ters agonistler olarak etki gösteren ajanlar da
sentez edilmiştir (Şekil 14-24). Bu ajanlar, benzodiazepinlerin tersi etkiye sahiptir ve böylece
negatif allosterik modülatörlerdir (NAM) ve anksiyeteye neden olurlar. Agonist spektrumun
elemanları- agonistler, sessiz antagonistler ve ters agonistler de dahil olmak üzere -
Bölüm 5' te daha ayrıntılı olarak ele alınmış ve Şekil 5-9 ile 5-23 arasında gösterilmiştir.
Bir anksiyete bozukluğunda neyin ters gittiği ile ilişkili bir teoriye göre: Ya kronik
benzodiazepin tedavisinden dolayı GABA-A allosterik modülatör bölgeleri için "ayar
noktası" değişmekte (bu durumda tüm agonist spektrum değişir) ya da bu bölgelerde anormal
bir düzenlenme söz konusu olmaktadır (Şekil 14-25). Bu teoriye göre, GABA-A reseptörleri
üzerindeki allosterik bölgeler, benzodiazepinleri tam agonistler yerine sadece
parsiyel agonistler olarak kabul edebilir ve böylece anksiyete için gerekli etkinliği zayıflatırlar.
Bu fikir antagonist flumazenilin "sessiz" olması ve ilaç (benzodiazepin) almamış
normal kontrollerde hiçbir etkisi yok iken panik bozukluğu olan ilaçsız hastalarda hafif
anksiyeteye neden olabilmesi gerçeği ile de desteklenmektedir. Bu gözlem, agonist spektrumun
reseptör ayar noktasındaki değişimi ile de uyumludur; şöyle ki, anksiyete hastasındaki
anormal reseptörler artık bir antagonisti bir ters agonist olarak belirlemektedir ve
nötral bir yanıt yerine anksiyete oluşumu ile yanıt vermektedir. Nörogörüntüleme çalışmaları
ile bazı anksiyete bozuklukkarında GABA-A reseptörlerinin kendi allosterik modülatör
bölgelerinin anormal düzenlemesi olasılığı araştırılmaktadır.
Anksiyolitik olarak benzodizepinler
Anksiyete bozukluklarında korku yanıtları sırasında gözlenen amigdalanın aşırı aktivasyonu
ve benzodiazepin anksiyolitiklerin bunu nasıl düzelttiğinin basitleştirilmiş bir bilgisi
Şekil 14-25’te gösterilmektedir. Aşırı amigdala aktivitesi teorik olarak korku ile ilişkili
nöronal çıktıların etkinliğini amigdala içindeki postsinaptik GABA-A reseptörlerde benzodiazepinlerin
fazik inhibitör etkilerini artırarak azaltılmaktadır (Şekil 14-10 ile 14-15
arasında gösterilen).
Yeni geliştirilen GABA anksiyolitikler
Yeni geliştirilen anksiyolitiklerin GABA nörotransmitter sistemini nasıl etkileyebildiği hakkındaki
fikirler şekil 14-26’da gösterilmektedir. Burada da gösterilen benzodiazepine özgül
postsinaptik GABA-A reseptörlerinin alfa 2/3 alt tipleri için seçici parsiyel agonistlerden
bahsetmiştik. Ayrıca, GABA-B reseptörlerinin pozitif modülasyonunun anksiyolitik bir etki
sağlayabilmesi de mümkündür. GABA’nın presinaptik taşıyıcısı GAT1’i bloke eden antikonvülzan
tiagabinle ilgili ön bulgular, bu mekanizma yolu ile GABA’nın sinaptik kullanılabilirliğini
artırmanın anksiyolitik etki sağlayabileceğini göstermektedir. Son olarak,
GABA’nın transaminaz ile enzimatik yıkımını azaltarak ya da GABA’nın salıverilmesini arttırarak
GABA etkisini artıran bazı bilinen antikonvülzanlar da dahil olmak üzere bazı ajanlar
mevcuttur. Bunlar ayrıca anksiyolitik olarak da faydalı olabilirler (Şekil 14-26).
Serotonin, stres ve anksiyete
Anksiyete bozuklukları ile bağlantılı belirtiler, devreler ve nörotransmitterler majör depresif
bozukluktakilerle geniş ölçüde kesiştiğinden (Şekil 14-1), antidepresanlar olarak geliştirilmiş
olan ilaçların, anksiyete bozuklukları için de etkili olduğunun kanıtlanması şaşırtıcı değildir
(Şekil 14-27). Gerçekten de, bugün anksiyete bozuklukları için önde gelen tedavi seçenekleri
arasında giderek artan şekilde antidepresan olarak geliştirilmiş ilaçları görmekteyiz.
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler
741