Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

Norepinefrin ve/veya dopaminin artışı sinapslarda ve noradrenerjik, dopaminerjik reseptörlerde
SNRI’ların terapötik özelliklerini sağlar. Ancak, norepinefrin ve dopamininin
istenmedik yerlerde artışı NET inhibisyonuna bağlı “yapılan işin maliyeti” olarak yan etkilere
yol açacaktır ve hemen hemen her noradrenerjik yolakta ve noradrenerjik reseptörde
norepinefrin artışına neden olacaktır. Tartışıldığı üzere, NET inhibisyonu ayrıca prefrontal
kortekste bazı dopamin yolaklarında ve bazı dopamin reseptörlerinde dopamini artırır.
Çeşitli norepinefrin ve prefrontal dopamin yolaklarının ve çeşitli noradrenerjik ve
dopamin reseptör alttiplerinin işlevinin anlaşılması ile SNRI’ların NET inhibitör etkilerine
bağlı olan terapötik ve yan etkileri açıklığa kavuşmaktadır.
NET inhibisyonunun terapötik etkileri, 11.bölüm orta beyinde lokus seruleustan uzanan
özgül noradrenerjik nöron projeksiyonları ve orta beyin dopamin merkezlerinden
uzanan dopamin projeksiyonların depresyonun çeşitli özgül semptomlarının düzenleyicisi
olarak kullanımı görülmektedir (Şekil 11-44 ile 11-55 arası). DEHB (dikkat eksikliği hiperaktivite
bozukluğu) hastalığında görülen NET inhibisyonundaki yolakların terapötik
etkileri, DEHB ile ilgili 17. bölümde tartışılmıştır. Fibromyalji ve nöropatik ağrı gibi kronik
ağrılı durumlar ile ilgili olan NET inhibisyonunun terapötik etkilerini yöneten yolaklar
(SERT inhibisyonu ile de ilgili) ağrıyla ilgili 15. bölümde tartışılmıştır.
Norepinefrin tüm beyini eşit oranda etkilemediği için, depresyonun tüm semptomlarını
eşit oranda etkilemez. Ayrıca, beyinde norepinefrin veya dopamin artışına bağlı terapötik
etkiler aynı klinik profile sahip olmayacaktır; çünkü 5-HT gibi diğer
nörotransmitterlerin artışına bağlı ortaya çıkan terapötik etkiler de vardır. Sonuçta 3 monoaminin
de beyinde tam örtüşen etkileri yoktur. Özgül olarak, major depresyonda “norepinefrin
eksikliği sendromu” “azalmış pozitif etki” kavramına bağlıdır (Şekil 11-55),
yine de bu kavram “dopamin eksikliği sendromu” fikri ile daha uyumlu olabilir (NDRI’lar
ve MAO inhibitörleri kısmında aşağıda tartışılmıştır). Norepinefrin, gerçekte, etkili spektruma
bağlıdır, hem “azalmış pozitif etki” hem de “artmış negatif etki”ye sahiptir ve serotonin
ile karşılaştırıldığında kesinlikle daha geniş bir klinik spektruma sahiptir (bak
Şekil 11-55). Bu SNRI’lar tarafından, SSRI ile karşılaştırıldığında, bazı hastalarda niye
daha fazla semptomun iyileştiğini açıklayabilir. Buna ek olarak DA’in prefrontal kortekste
bölgesel artışı ve trimonoaminerjik nörotransmitter sistemindeki geniş çaplı farmakolojik
hedefler SNRI’ların terapötik etki mekanizmasını açıklıyabilir.
Yine de, SSRI’lar gibi, SNRI’lar da azalmış pozitif etkinin tüm semptomlarını iyileştirmede
başarısız olabilirler; hatta mutluluk, ilgi, memnuniyet, enerji, istek, tetikte olma
ve kendine güven kaybı gibi bu semptomlardan bazıları yan etki olarak ortaya çıkabilir
(Şekil 11-55). Artmış negatif etkinin semptomları düzelirken azalmış pozitif etkinin semptomları
kalıcı olabilir veya SSRI veya SNRI tedavisi ile ortaya çıkabilir. Bu durum bazen
“apatik” iyileşme olarak adlandırılır. Bu tür semptomları iyileştirmek için, aşağıda tartışıldığı
gibi, özellikle prefrontal korteks dışındaki beyin alanlarında DA üzerine daha fazla
etki elde etmek için SNRI dozunu artırmak veya kullanılan ajanları değiştirmek veya yeni
ajan eklemek gerekebilir.
SNRI’lar tarafından NET inhibisyonuna bağlı potansiyel yan etkiler, Bu durum klinik
olarak önemli noradrenerjik reseptör alttipleri olan alfa 1, alfa 2, ve/veya beta 1 adrenerjik
reseptörlerin beyinin farklı bölümlerinde ve vücutta akut stimülasyonuna
bağlanabilir. NET inhibisyonuna bağlı istenmeyen yan etkiler sadece özgül norepinefrin
reseptör alt tiplerini değil ayrıca NE’in beyin, spinal kanal, periferal otonomik sinir sis-
546 Temel Psikofarmakoloji