Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

inde düzensizliğe ve ilgili devrelerdeki sinapsların gücünde yetersizliğe neden olabilir
(Şekil 9-58).
Sözün özü
Şizofreniye ilişkin genetik çalışmalarda, şizofreni riskini artıran, ancak şizofreni nedeni olmayan
birçok yatkınlık geni belirlenmiştir. Nörogelişime, nöronal bağlantıya ve sinaptogeneze
katılan bu genlerle ilgili en iyi bildiğimiz ve en çok yinelenen veri “şizofreni, pekçok
farklı genin birçok olası kombinasyonlarının, çevresel stres faktörleri ile anormal nörogelişime
neden olacak şekilde bir araya gelmesi sonucu ortaya çıkmaktadır” görüşüdür. Şizofreniye
ilişkin genetik ve farmakolojik bulgular da muhtemelen NMDA reseptörlerindeki
bir işlev azlığının katıldığı glutamaterjik nöronal iletideki bir anomaliye işaret etmektedir.
NMDA reseptörlerini hedef alan birçok yeni tedavi yöntemi test aşamasındadır. Şizofreniye
ilişkin yeni tedavi yöntemleri kitabımızın 10. bölümünde tartışılmıştır.
Şizofrenideki beyin devrelerinin görüntülenmesi
Şizofreni hastaları üzerinde yapılan işlevsel görüntüleme çalışmaları, hastalığın özgül semptomlarıyla
ilişkili bulunan beyin alanlarında, bilgi işleme sürecinde anomaliler olduğuna
işaret etmektedir. Örneğin; şizofreni, dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) devrelerinin
katılımıyla gerçekleştirilen, teorik olarak, bilgi işleme süreçleriyle ilişkili bilişsel semptomlarla
karakterizedir. N-geri (N-back) testi (Şekil 9-59A) DLPFK’yi aktive etmede kullanılabilen
bir testtir (Şekil 9-59B). Bu, aynı zamanda Bölüm-8’de tartışılmış, 8-8’den
8-10’a kadarki şekillerde gösterilmiştir. Bazı çalışmalar şizofrenide prefrontal korteks aktivasyonunun
düşük olduğunu gösterirken, bazıları ise yüksek olduğunu göstermektedir
(Şekil 9-60). Bunun en iyi açıklaması, şizofrenideki prefrontal korteks işlev bozukluğunun,
basitçe “yüksek” (hiperaktivasyon) ya da “düşük” (hipoaktivasyon) olmaktan daha karmaşık
olup, bunun bir “ayarsızlık/akaortsuzluk” sorunu olduğudur. Prefrontal piramidal nöronların
ayarlanması 7. Bölümde anlatılmış, Şekil 7-25 ve 7-26’da gösterilmiştir. Bu
kavramsallaştırmaya göre prefrontal korteksteki nöronal aktivasyonun çok yüksek olması
da çok düşük olması da normal değildir ve potansiyel olarak semptomatiktir.
Şizofrenide bir devre nasıl olup da hem “fazla” hem de “az” aktif olabilmektedir? Şizofreni
hastası bilişsel görevleri yerine getirebilmede daha fazla prefrontal kaynak kullanıyor
gibi görünmekte ve yapabileceğinin en iyisini yapmasına rağmen bilişsel yetersizlikleri
nedeniyle ilgili görevde daha düşük sayıda doğruya ulaşabilmektedir. Normale yakın bir
performans gösterebilmesi için, şizofreni hastasının, DPLFK’yi kullanması gerekmektedir.
Ancak hasta bunu öyle verimsiz bir şekilde yapmaktadır ki, daha fazla nöronal kaynak kullanarak
DLPFK’de hiperaktiviteye neden olmaktadır (Şekil 9-60). Düşük performans gösterdiği
durumda ise şizofreni hastası DLPFK’yi yeterince kullanamamaktadır ve
hipoaktivasyon göstermektedir (Şekil 9-60). Böylece, DLPFK devreleri şizofreni hastalarında
düşük aktiviteli ve hipofrontal olabileceği gibi aşırı aktif ve verimsiz de olabilir.
ŞEKİL 9-58 (Devam) genlerinde olduğu gibi RGS4) ve serotonin taşıyıcısı genleri (5-HTT); son olarak DA’yı
etkileyen çoklu genler (RGS4, MAO-A) ve ayrıca katekol-O-metil-transferaz (KOMT) ve tirosin hidroksilaz
(TOH) gibi enzimleri düzenleyen genler; D 2 ve D 3 dopamin reseptörlerinin genleri (D2R ve D3R) ve son olarak
spinofilin ve kalsion gibi regulatör proteinleri kodlayan genlerdir. Buradaki temel düşünce, bu
yatkınlık genlerinin NMDA hipofonksiyonuna neden olabilecek şekilde bir araya gelebileceği ve LTP
anomalilerine, sinaptik plastisite ve bağlantılarda anomalilere, sinaptik güçte azalmaya, ve/veya alfa-amino-
3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) reseptörlerinde düzensizliğe sebep olabileceğidir. Bu
genetik risk faktörlerinin stres ve çevresel risk faktörleri ile herhangi bir kombinasyonu, şizofreniye yatkınlık
oluşturarak tüm semptomlarıyla birlikte şizofreni hastalığı ile sonuçlanabilir.
Psikoz ve Şizofreni
319