Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

doruk konsantrasyonları ile tetiklenen inhibisyon artış (patlama)larıyla postsinaptik nöronda
fazik nitelikli bir inhibisyon tipine aracılık ettiği düşünülmektedir (Şekil 14-21). Teorik olarak,
özellikle postsinaptik GABA bölgelerinde toplanan alfa 2/3 alt tipleri olmak üzere, bu
reseptörlerde etki gösteren benzodiazepinler, fazik postsinaptik inhibisyonun artışına bağlı
anksiyolitik bir etki ortaya koymalıdır. Eğer bu etki, amigdaladan ya da KSTK devrelerinden
çıkan aşırı aktive olmuş nöronlarında meydana gelirse, teorik olarak hem korku hem de
endişede bir azalmayla, anksiyolitik etkilere neden olacaktır.
Tüm benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri aynı değildir. Özellikle, alfa 1 alt birimleri
olanlar uyku düzenlenmesinde önemli olabilir ve GABA-A reseptörünün hem benzodiazepin
hem de benzodiazepin olmayan pozitif allosterik modülatörleri de dahil olmak üzere,
çeşitli sedatif hipnotik ajanların olası hedefleridir (Şekil 14-20C). GABA-A reseptörünün alfa
1 alt tipi ve ona bağlanan ilaçlar Bölüm 16’da uyku konusunda daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.
Bu ajanların bazıları sadece GABA-A reseptörünün alfa 1 alt tipi için seçicidir.
Öte yandan, alfa 2 (ve/veya alfa 3) alt birimli benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri
anksiyeteyi düzenlemede önemli olabilir ve anksiyolitik benzodiazepinlerin
olası hedefleridir (Şekil 14-20C). Ancak, şu anda mevcut benzodiazepinler farklı alfa alt
birimleri olan GABA-A reseptörleri için seçici değildir. Bu nedenle insanda anksiyete
bozukluklarını tedavi etmek için kullanılabilecek seçici alfa 2/3 ajanlar geliştirmeye yönelik
araştırmalar vardır. Bu tür ajanların geliştirilmek istenmesinin temel nedeni teorik
olarak sedasyon oluşturmadan anksiyolitik etki elde etmektir. Benzodiazepine duyarlı
GABA-A reseptörlerinin alfa 2/3 alt birimleri için seçici olan parsiyel agonistler, varsayımsal
olarak daha az öforiye neden olarak daha az pekiştirici ve böylece daha az kötüye
kullanılabilir olacak, daha az bağımlılığa ve yoksunlukta daha az soruna neden olacaktır.
Bu tür ajanlar araştırılmaktadır ancak henüz klinik uygulamaya girmemiştir.
Ligand kapılı iyon kanalları için kısmi (parsiyel) agonistler kavramı Bölüm 5’te anlatılmakta
ve Şekil 5-9 ile 5-15 arasında gösterilmektedir. Gama 2, alfa 2 veya delta alt birimlerinin
anormal ekspresyonu epilepsinin farklı tipleri ile ilişkilidir. Reseptör alt tip ekspresyonu
kronik benzodiazepin uygulaması sırasında ve yoksunluğa yanıt olarak değişebilir ve varsayımsal
olarak çeşitli anksiyete bozukluğu alt tipleri olan hastalarda değiştirilebilir.
Pozitif allosterik modülatörler (PAM) olarak benzodiazepinler
Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptör kompleksinin sadece GABA’nın kendisi tarafından
değil, aynı zamanda, son derece özel bir alosterik modülatör bağlanma bölgesindeki
benzodiazepinler tarafından da regüle edilmesi (Şekil 14-22) beyinde sentezlenen
"endojen" ya da doğal olarak oluşan benzodiazepinlerin (beynin kendi Xanax’ı!) olabileceği
fikrine yol açmıştır. Ancak böyle bir maddenin tanınması zordur. Ayrıca, benzodiazepin
yapısına sahip olmayan bazı sentetik ilaçların da benzodiazepin reseptörüne
bağlandığı artık bilinmektedir. Bu gelişmeler, terminoloji ile ilgili ciddi bir karışıklığa
yol açmıştır! Böylece, pek çok uzman, benzodiazepin bölgesini artık GABA-A allosterik
modülatör bölgesi ve benzodiazepinler de dâhil olmak üzere bu bölgeye bağlanan herhangi
bir şeyi ise allosterik bir modülatör olarak adlandırmaktadır.
Allosterik modülasyonun pozitif allosterik modülasyondan (PAM) nötral antagonizmaya
ve negatif allosterik modülasyona (NAM) kadar geniş bir yelpaze içinde ortaya çıktığı
bilinmektedir. PAM’lar, NAM’lar ve agonist spektrum kavramları Bölüm 5’te
anlatılmakta ve Şekil 5-21 ile Şekil 5-23 arasında gösterilmektedir. Bu fikirler benzodiazepin
anksiyolitikler ile GABA-A reseptörlerinin modülasyonuna uygulanarak Şekil 14-
22 ile 14-24 arasında daha da geliştirilmiştir.
GABA tek başına sadece sınırlı bir ölçüde klorür kanalının açılma sıklığını artırabilir
(Şekil-14-22A ve 14-22B’yi karşılaştırınız). GABA’nın benzodiazepinler ile kombinas-
738 Temel Psikofarmakoloji