Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

Çeşitli reseptörler üzerinde bu ilaçların etkileri oldukça iyi belirlenmiştir; ancak reseptör
bağlanması ile klinik etkiler arasındaki bağlantı hipotetik olarak kalmıştır. Bazı
bağlantılar ise diğerlerinden daha iyi belirlenmiştir. Şizofrenide şimdiye kadar D 2 reseptör
blokajına bağlı olarak oluşan ve ekstrapiramidal yan etki olarak bilinen tardif diskinezi,
hiperprolaktinemi, negatif, bilişsel ve affektif hastalık semptomlarının kötüleşmesi
gibi yan etkileri de tartıştık. Burada diğer iki önemli yan etkiye aracılık eden olası farmakolojik
mekanizmalarla uğraşacağız. Bunlar kardiyometabolik risk ve sedasyondur
(Şekil 10-57A, 10-58 ve 10-66). Daha sonra da bireysel olarak atipik antipsikotiklerin
hem etkinlik hem de yan etkilerini diğer farmakolojik özellikleri ile ilişkilendirmeye çalışacağız
(Şekil 10-90’dan 10-104’e kadar).
Kardiyometabolik risk ve antipsikotikler
Atipik antipsikotikler on seneden fazla bir süredir tedavide kullanılmaktadır ve bunların
anlamlı kardiyometabolik risklerle (Tablo 10-2’den 10-4’e kadar) ilişkili oldukları ve farmakolojik
etkilerinin bu kardiyometabolik riske aracılık ettiği yeni yeni ortaya çıkmaktadır
(Şekil 10-58). Başlangıçta, atipik antipsikotiklerle sadece kilo alımı ve obezite
ilişkilendirilse de (Tablo 10-2 ve Şekil 10-59), şimdilerde, dislipidemi, diyabet, hızlı gelişen
kardiyovasküler hastalık ve erken ölüm riskinde artış bu sınıftaki belirli ilaçlarla
ilişkilendirilmektedir (Tablo 10-3 ve 10-4; Şekil 10-60’dan 10-65’e kadar).
Batı medeniyetinde ve özellikle Birleşik Devletlerde, hepimiz epidemik obezite ve
diyabet riski olan bir toplulukta yaşıyoruz. “Metabolik yol” artmış iştahla ve kilo alımıyla
başlar. Daha sonra obeziteye, insulin direncine ve artmış açlık trigliserit seviyeleriyle
beraber dislipidemiye doğru ilerler (Şekil 10-60). Son olarak, hiperinsülinemi
ortaya çıkar; pankreatik beta hücre yetmezliği, prediyabet ve diyabet oluşur. Bir kere diyabet
ortaya çıkarsa, erken ölüm riskinde olduğu gibi kardiyovasküler olaylar için de
risk artar (Şekil 10-60).
Kardiyovasküler hastalık ve diyabet hem çevre hem de genetik zeminle ilişkilidir.
Fakir diyet, egzersizin olmaması, stres ve sigara gibi yaşam biçimi faktörleri, moleküler
anomalileri kodlayan genlerle ilişkili ailede kardiyovasküler hastalık öyküsü ve diyabet
gibi genetik risk faktörleriyle birleşerek kardiyovasküler hastalık ve diyabet gelişimine
“eğilim” oluştururlar. Yirmi birinci yüzyılda şizofreni hastaları tedaviye hepimizi etkileyen
çevresel kardiyometabolik risk faktörleri ile birlikte gelmektedir. İlaveten, genetik
yatkınlık ciddi akıl hastalıkları için risk oluştursa da, aynı zamanda kardiyometabolik
hastalıklar için de artmış riskler ilave etmektedir. Bu nedenle, atipik antipsikotiklerin kullanılmaya
başlandığında hastaların altyapılarında olan genler ve çevresel etkenlerin ötesinde,
bazı hastaların artmış kardiyometabolik riskleri olduğu erken dönemlerde
farkedilmemiştir (bkz Tablo 10-2’den Tablo 10-4’e kadar ve Şekil 10-58’den 10-65’e
kadar).
Daha önceden belirtildiği gibi, belirli atipik antipsikotiklerin artmış kardiyometabolik
risk ile ilişkisinin ilk belirteci kilo alımının saptanmasıdır ve bu bazı antipsikotiklerle
ilişkilidir (Tablo 10-2). Artmış kilo alımı ile ilgili reseptörler H 1 histamin reseptörleri ve
5-HT 2C serotonin reseptörleridir. Bu reseptörler bloke edildiğinde eş zamanlı olarak hastalar
kilo almaya başlarlar (Tablo 10-2 ve Şekil 10-58 ve 10-59). Bu kilo alımı kısmen hipotalamik
yeme merkezinde iştah artması ile ilgilidir (Şekil 10-59). Bununla beraber,
iştahla ilişkili olmayan periferal faktörler de antipsikotik nedenli kilo alımıyla ilişkili olabilirler.
Aşırı derecede kilo alımıyla ilişkili olan antipsikotiklerin çoğu aynı zamanda güçlü
H 1 ve 5-HT 2C reseptör antagonistleridir (Tablo 10-2 ve Şekil 10-58 ve 10-59; ayrıca bkz
10-90’dan 10-104’e kadar). Metabolik yolda kilo alımı obeziteye, obezite diyabete ve di-
Antipsikotik İlaçlar
383