Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

Disbindin glutamatın veziküler taşıyıcısı olan vGluT’nin faaliyetlerini düzenlemektedir
(Şekil 9-57B). DISC-1 sinaptik veziküllerin, presinaptik glutamaterjik nöron ucuna
taşınmasını etkilemekte (Şekil 9-57B) ve aynı zamanda da metabotropik glutamat reseptörlerince
gerçekleştirilen glutamaterjik iletiyi etkileyebilecek bir faktör olan cAMP sinyal
iletimini düzenlemektedir. Bir diğer şizofreni yatkınlık geni de RGS4 (regulator of G
protein signaling)’tür. Bu gen ayrıca G protein kenetli sinyal iletimi yoluyla gerçekleştirilen
metabotropik glutamat sinyallemesini de etkilemektedir (Şekil 9-57C). Sonuç olarak
çok sayıda yatkınlık geni, NMDA reseptörleri kaynaklı sinyal iletiminin çeşitli
bileşenlerini düzenlemektedir (Şekil 9-57). Disbindin, nöregulin ve DISC-1 genlerinin
hepsi de, NMDA’nın postsinaptik membranda reseptör alışverişini, NMDA reseptörlerinin
bu membranda tutunmasını ve reseptörün ortadan kaldırılmasını sağlamak üzere onu
dışarı atan bir döngü olan NMDA reseptör endositozunu değiştirmek gibi yollarla NMDA
reseptör sayısını etkilemektedirler (Şekil 9-57D). Hem disbindin, hem de nöregulin postsinaptik
yoğunluk alanının yapısını ve işlevini etkileyen, NMDA reseptörlerinin ve nöronal
iletinin yapısal ve işlevsel düzenleyici öğelerini oluşturmak üzere postsinaptik
membran ile etkileşen bir grup proteindir (Şekil 9-57D). Nöregülin ayrıca NMDA reseptörleri
ile birlikte bulunan ERB sinyal sistemini de aktive etmektedir (Şekil 9-57D). Bu
sinyal sistemi, 3. Bölümde tartışılan, Şekil 3-11’de gösterilen tirozin kinaz ve nörotrofin
sinyal iletim sisteminin bir üyesidir. ERB reseptörleri aynı zamanda postsinaptik yoğunluk
ile etkileşmekte ve belki de bu yolla NMDA reseptörlerince tetiklenen nöroplastisiteye
katkıda bulunmaktadırlar (Şekil 9-57).
Buna göre; bilinen şizofreni yatkınlık genleri, nöronlar arası bağlantı, sinaps gelişimi
ve başta NMDA reseptörlerinde olmak üzere glutamat sinapslarındaki nöronal ileti üzerindeki
etkileri ile, güçlü bir etkileşim göstermektedir (Şekil 9-55C ve D; 9-56, 9-57 ve
9-58). Bütün bu gözlemler, NMDA reseptörü işlevinde azalma hipotezini şizofreniyi açıklamada
makul bir kuram olarak güçlü bir şekilde desteklemektedir. Belirli beyin devrelerindeki
NMDA reseptör faaliyetleriyle ilişkili çeşitli moleküler anomalileri kodlayan
genler, teorik olarak, şizofreni semptomlarını oluşturabilecek bir durum olan glutamaterjik
sinapslarda verimsiz bilgi işlemeyi yaratabilir. Yeterince genetik anomalinin eş zamanlı
olarak uygun bir çevrede ortaya çıkmasıyla birlikte sonuç şizofreni olabilmektedir.
Şizofreniye yatkınlık oluşturabilecek aday genler nelerdir ve bunlar NMDA reseptörlerini
nasıl etkilemektedir? Bunların birçoğu Tablo 9-12’de sıralanmış ve Şekil 9-58’de
gösterilmiştir. Pek çok yatkınlık geninin glutamatın kendisini ve ko-transmitteri olan d-
serini doğrudan etkileyebildiği açıktır (Örneğin; DISC-1, nöregulin, disbindin, DAOA,
RGS4); bunların glutamat sistemi üzerindeki olası etkileri 9-53’ten 9-58’e kadar olan şekillerde
gösterilmiştir. Ek olarak dopamin, serotonin, GABA ve asetilkolin gibi pekçok
başka nörotransmitter de, yalnızca bu nörotransmitterleri kullanan beyin devrelerindeki
glutamaterjik nöronlarla doğrudan etkileşim yoluyla değil, aynı zamanda glutamatı etkileyen
çeşitli genlerin, bu nörotransmitterleri de etkilemesi sonucunda (Örneğin; nöregülin,
RGS4), NMDA reseptörlerini etkilemektedirler (Şekil 9-58). Bu nörotransmitter
sistemlerini modüle eden başka yatkınlık genleri de NMDA plastisitesindeki bozukluğa
yol açarak şizofrenideki genetik riski oluşturuyor olabilir. Bunlardan bazıları reseptörleri,
enzimleri, sinyal molleküllerini ve serotonin, dopamin ve asetilkolin sinapslarını düzenleyen
genler olabilir (Tablo 9-12 ve Şekil 9-58). Doğrudan ya da dolaylı etki gösteren
bu genetik faktörlerin çeşitli kombinasyonları ile NMDA reseptörleri düzgün işlev görmüyor
olabilir ve – daha önce tanımlandığı gibi beyin devrelerinde nöronal aktivite değişikliklerine
neden olmasına ek olarak (bakınız 9-39’dan 9-42’ye kadar olan şekiller) -
LTP’de, sinaptik plastisitede ve nöronlar arası bağlantıda anomalilere, AMPA reseptörle-
Psikoz ve Şizofreni
317