Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

siyonu tedavisinde kullanılan bazı proteaz inhibitörleri, bazı azol antifungallar (örnek ketokonazol)
ve makrolid antibiyotikler (örnek eritromisin) hepsi güçlü 3A4 inhibitörleridir
(Şekil 12-96).
3A4 substratları ile 3A4 inhibitörlerinin kombinasyonunun
klinik olarak önemli sonuçları
3A4 inhibitörünün 3A4 substratı pimozid ile kombinasyonu yükselmiş plazma pimozid
seviyelerine yol açarak QTc uzaması ve tehlikeli kardiak aritmiler oluşturur. 3A4 inhibitörünün
karbamazapin, alprazolam veya triazolam ile kombinasyonu bu ilaçların yükselmiş
plazma ilaç seviyelerine bağlı olarak anlamlı sedasyona yol açabilir. 3A4 inhibitörünün
3A4 substratı olan belli kolesterol düşürücü ilaçlarla (örneğin simvastatin, atorvastatin ve
lovastatin fakat pravastatin veya fluvastatin değil) kombinasyonu bu statinlerin yükselmiş
plazma seviyelerine bağlı rabdomiyoliz ve kas hasarı riskini artırabilir.
CYP450 enzimleri tarafından oluşturulan ilaç etkileşmeleri kesin olarak gösterilmiştir
ve ilaçları kombine eden klinisyenler bu konuda tetikte olmalıdır ve hangi ilaç etkileşmelerinin
önemli olduğunu bilmelidir. Biz burada yalnızca CYP450 enzim sistemleri
ile ilgili ilaç etkileşmelerini genel kavram olarak sunmaktayız. Fakat hekimler reçete ederken
daha güncellenmiş referans kaynakları esas almalıdırlar.
CYP450 indükleyiciler
Sonuçta, ilaçlar sadece CYP450 enzimlerinin substrat ya da inhibitörleri olamazlar; ayrıca
indükleyicileri de olabilirler. İndükleyici zamanla enzimin aktivitesini artırır; çünkü
enzimin sentezini indükler. Bunun bir örneği zamanla 3A4’ü indükleyen antikonvulzan
ve duygu durumu düzenleyicisi karbamazepinin etkileridir (10. bölümde tartışılmış ve
Şekil 10-82’de gösterilmiştir). CYP450 enzim indüksiyonunun diğer bir örneği zamanla
1A2’yi indükleyen sigara içilmesidir (10. bölümde tartışılmış ve Şekil 10-82’de gösterilmiştir).
Bu tür enzim indüksiyonunun sonucunda indüklenen enzimin substratları zamanla
daha etkili metabolize olurlar. Bu yüzden plazma seviyeleri düşer. Bu tür substrat ilaçların
dozları bu durumu telafi etmek için artırılmalıdır.
Örneğin, karbamazepin 3A4’ün hem substratı hem indükleyicisidir. Kronik tedavi durumunda,
3A4 indüklenir ve karbamazepin kan seviyeleri düşer (Şekiller 10-88 ve 10-89).
Bu durum farkedilmez ise ve telafi etmek için karbamazepin dozu yükseltilmezse, antikonvulzan
ve duygu durumu düzenleyici etkilerde başarısızlık olur ve sonuçta istenmeyen
semptomlar ortaya çıkar.
CYP450 indükleyici ile ilgili hatırlanması gereken diğer bir önemli nokta indükleyici
durduğunda ne olacağıdır. Birisi sigara içmeyi kestiğinde, 1A2 substratı olan ilaçların seviyeleri
artar. Karbamazepin bırakıldığında da 3A4 substratı olan ilaçların seviyesi yükselir.
Özet olarak, birçok antidepresan ilaç etkileşimi ilaçlardan birinin doz ayarlanmasını
gerektirir. Az miktarda kombinasyondan kesinlikle kaçınılmalıdır. Birçok ilaç etkileşimi
istatistik olarak anlamlı iken klinik olarak anlamlı olmayabilir. Yukarda anlatılan prensipleri
takip ederek tecrübeli pratisyen hekimler ilaç etkileşmelerini anlayabilir.
Trimonoaminerjik modülatörler (üçlü monoamin modülatörleri veya TMM)
Artan miktarda ajan 5-HT, NE ve DA’in trimonoaminerjik nörotransmitter sistemini monoamin
taşıyıcılarını inhibe etmek dışında başka mekanizmalarla da modüle eder. Bu
ilaçlar monoamin taşıyıcı inhibitörü ile birlikte verildiğinde tekli tedaviye oranla daha etkili
olurlar (Tablo 12-2 ve 12-12). Bu tür terapötik müdahaleler hormondan vitamine,
Antidepresanlar
609