Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

D 2 antagonist
reseptör faaliyeti
ŞEKİL 10-47 Dopamin reseptör çıkışı.
Dopaminin kendisi bir tam agonisttir ve
tam reseptör aktivasyonuna neden olur
(üst). Geleneksel antipsikotikler tam
antagonistlerdir ve reseptör aktivasyonu
varsa azına izin verirler (orta). Aynısı
atipik antipsikotikler için de geçerlidir,
bunlar serotonin dopamin
antagonistleridir. Öte yandan, D 2
parsiyel agonistleri dopamin reseptörünü
kısmen aktive ederler ve dopamin
reseptörlerinin uyarılması ve blokajı
arasında stabilize edici bir denge
sağlarlar (alt).
49). Tam agonistler, antagonistler ve parsiyel agonistler reseptör yapısında farklı değişikliklere
neden olurlar ki, bunlar reseptörden sinyal transduksiyon çıktısına karşı gelecek
oranda gerçekleşir (Şekil 10-50). Dopamin çıktısında DPA’ların etkileri Şekil
10-51’de özetlenmiştir.
DPA olarak etki eden antipsikotikler sadece aripiprazol’den ibaret değildir. Yeni bir
ilaç olan bifeprunoks da bu gruba dahildir (Şekil 10-52). DPA etkisine sahip eski ilaçlar
olan amisulprid ve muhtemelen sulpirid’in düşük dozları, ya da amisulprid’in ve sulpirid’in
parsiyel agonist özellikleri, modern tekniklerle iyi tanımlanmamıştır. Birçok yeni
DPA geliştirilmektedir (Şekil 10-53) ve bunların birçoğu test edilip bırakılmıştır (Şekil
10-54). Bifeprunoks isimli ilaç birçok ülkede ilaç geliştirmenin son aşamasındadır ve
bunlarla ilişkili başka bileşikler olan SLV313 ve SLV314 klinik testlerin erken aşamasındadır
(Şekil 10-53). ACP-104 de DPA etkisine sahip olabilecek bir klozapin metabolitidir.
Fakat hala erken geliştirme evresindedir ve birçok başka bileşikler Şekil 10-53’te
gösterilmektedir.
Gereğinden fazla yeni DPA bize parsiyel agonist etkide bir spektrum olduğunu işaret
etmektedir ve klinik testler şizofreni tedavisinde DPA için çok fazla agonizmanın kabul
edilemeyeceğini göstermektedir (Şekil 10-54). Bu en iyi aripiprazol’ün başarıyla geliştirilmesi
sırasında gösterilmiştir. Aynı laboratuardan OPC4293 klinik bileşik başarı gösterememiştir.
OPC4293 aripiprazole göre DPA spektrumunda tam agoniste yakın bir
parsiyel agonisttir (Şekil 10-54). Bu bileşik şizofreninin negatif semptomlarını iyileştirme
yeteneği gösterdi; fakat bir uyarıcının psikotomimetik etkilerine benzer şekilde pozitif
semptomlarını kötüleştirdi. Aripiprazol spektrumun antagonist kısmına daha yakın
Antipsikotik İlaçlar
375