Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

NET inhibisyonu DAʼi prefrontal kortekste artırır
SNRI’lar genel olarak “dual etkili” serotonin-norepinefrin ajanları olarak adlandırılır,
prefrontal kortekste olup beyinde başka bir yerde olmayan dopamin üzerinden 3. bir etki
gösterirler. Bunlar dopamin taşıyıcısını (DAT) inhibe etmedikleri için tam anlamıyla “tamamen”
üçlü etki gösteren ajanlar değildir, fakat SNRI’ların iki değil (Şekil 12-35) “iki
buçuk etki” (Şekil 12-36) gösterdiği varsayılır. Böylelikle, SNRI’lar beyinde sadece serotonin
ve norepinefrin artışı değil (Şekil 12-35) aynı zamanda prefrontal kortekste dopamin
artışı yaparlar (Şekil 12-36). Dopamini beyinin önemli bir alanında artırdığı 3.
mekanizma depresyonun birçok semptomuyla ilgilidir ve SNRI’ların farmakolojisine ve
major depresyonun tedavisindeki etkinliğine farklı bir teorik avantaj ekler.
NET inhibisyonu DA’i prefrontal kortekste nasıl artırır? Cevabı şekil 12-36’da gösterilmiştir.
Prefrontal kortekste, SERT ve NET çoğunlukla sırasıyla serotonin ve norepinefrin
sinir uçlarında bulunur, fakat beyinin bu bölümünde dopamin sinir sonlanmalarında
çok az DAT bulunmaktadır (Şekil 12-36). Bunun sonucunda dopamin salıverildiğinde, sinapstan
uzağa serbestçe ulaşır (Şekil 12-36A). NE’in prefrontal kortekte olduğu durum
ile karşılaştırıldığında (Şekil 12-36B), DA’in difüzyon genişliği fazladır (Şekil 12-36A),
fakat DA sinapsında DAT yoktur (Şekil 12-36A). Bu düzenleme dopaminin prefrontal
korteks işlevindeki düzenleyici önemini artırır. Çünkü DA beyinin bu bölümünde DA reseptörleri
ile sadece kendi sinapsında değil, belli bir uzaklıkta dahi etkileşebilir ve bu
durum DA’in sadece bir sinapsta sınırlı kalmadan bilişsel işlevleri beyinin tüm bölümünde
düzenlemesini sağlar.
Dopamin etkisi prefrontal kortekste DAT tarafından değil iki farklı mekanizma ile
sonlandırılır. DA onu yıkan KOMT (katekol-o-metil transferaz) enzimi ile karşılaşana
kadar (bak Şekil 9-19) veya norepinefrin geri alım pompası ile veya onu NE nöronuna
transfer eden NET ile karşılaşana kadar (Şekil 12-36A) sinapstan uzağa difüze olur. NET
aslında NE ile kıyaslandığında DA’e karşı yüksek afiniteye sahiptir. DA’i ve NE’i NE
sinir uçlarına pompalarlar; böylece her ikisinin de etkisini durdururlar.
NET prefrontal kortekste inhibe olduğunda ne olduğu önemlidir. NET inhibisyonu
sinaptik NE seviyelerini artırır ve NE’in difüzyon alanını genişletir (Şekil 12-36B). Sürpriz
bir şekilde NET inhibisyonu ayrıca DA seviyelerini ve DA’in difüzyon alanını da artırır
(Şekil 12-36C). NET inhibisyonu hem NE hem DA’i prefrontal kortekste artırır. Bu
yüzden SNRI’lar “iki buçuk” mekanizmaya sahiptir: Beyinde serotonini artırıcı, beyinde
norepinefrini artırıcı ve sadece prefrontal kortekste dopamini artırıcı (diğer DA projeksiyon
alanlarında artırmaz).
SNRIʼların terapötik etkilerini yöneten serotonerjik, noradrenerjik,
ve dopaminerjik yolaklar ve SNRIʼların yan etkileri
Serotonin reseptörleri ve yolaklarının terapötik etkideki rolü ve SSRI’ların yan etkileri yukarda
tartışıldı ve bu tartışma SNRI’ların serotonerjik etkisine de uymaktadır. Ayrıca,
SNRI’lar NET inhibitör etkilerine bağlı farklı rollere sahiptir. SNRI’ların terapötik etki
ve yan etki mekanizmasının tam olarak anlaşılması için norepinefrin yolaklarının ve reseptörlerinin
rolü ile prefrontal kortekste dopamin yolaklarının ve reseptörlerinin rolü
üzerine bir tartışma eklemeliydik.
544 Temel Psikofarmakoloji