Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

Glutamat bağlantılı mekanizmalar ve şizofreni için yeni tedaviler
Bu bölümde şizofreninin tedavisi ile ilgili tartışmaların çoğu dopamin ve serotonin nörotransmitterlerini
modifiye etmek etrafında dönmektedir. Çok yeni bir araştırma konusu,
glutamat farmakolojisindeki modifikasyonların şizofreni için yeni psikofarmakolojik tedaviler
ortaya koyup koyamayacağıdır. Glutamat sistemini hedeflemek, Bölüm 9’da tartışılan
ve Şekil 9-39 ve 9-42 arasında gösterilen şizofreni ile NMDA reseptör hipoişlevi
hipotezinin mantıklı bir sonucudur.
Şizofreni için Glutamat agonisti mi antagonisti mi?
NMDA antagonistleri. Bu bölüm boyunca, şizofrenide dopamin sisteminin beyindeki çeşitli
yolaklarda çok az veya çok fazla olmayan aktivitesi ile optimize edilmesi veya stabilize
edilmesi fikri tartışılmıştır. Çok benzer bir fikir glutamat sistemi için de geçerlidir.
Şizofreni ile ilgili bir hipotez, hastalığın en başlarında çok yüksek glutamat aktivitesinin
eksitotoksiteye (Bölüm 9’da tartışılmış ve Şekil 9-45 ile 9-52 arasında gösterilmiştir) yol
açabileceğini ve bunun da normal nörogelişimi etkileyebileceğini göstermektedir (Şekil
9-52). Eksitotoksite hastalık süresince de devam edebilir ve şizofrenide hastalık ilerlemesi
ile bağlantılı olabilir (Şekil 9-44 ve 10-120). Ancak, şimdilerde şizofreni hastalığı
geliştiğinde NMDA glutamat reseptörlerinin hipoişlevsel olması ile ilgili yaygın bir hipotez
vardır (Bölüm 9’da tartışılmış ve Şekil 9-39 ile 9-41 arasında gösterilmiştir). Öyleyse
şizofreni tedavisi için en iyi yaklaşım hangisidir: Glutamat agonistleri mi yoksa
antagonistleri mi? Bu biraz da hastalığın hangi fazının tedavi edildiği ile, hangi özgül
semptomların hedeflendiği ve agonist veya antagonist özelliklerin glutamat sistemini
ayarlayarak, stabilize ve optimize ederek mi yoksa çok fazla kuvvetli olduğundan çok
fazla uyararak veya durdurarak mı etki gösterdiği ile ilişkilidir.
Bu nedenle, yüksek ve eksitotoksik glutamat iletiminin (Şekil 9-45 ile 9-52 arası)
NMDA antagonistleri ile engellenmesinin şizofrenide nöronların hasar ve ölümünü engelleyebileceğini
düşündürmektedir. Ayrıca yüksek glutamat nörotransmisyonundan sonraki
nöron ölümü ve hasarı serbest radikal tutucular (Şekil 10-122) tarafından da
önlenebilir ki, bu glutamat-aracılı eksisitoksisite sırasında serbest radikallerin parçalanması
ile gerçekleşir (Şekil 9-49 ile 9-51 arası). Özellike nörogelişim sırasında kritik noktadaki
nöronal hasardan sakınmak için, NMDA nöronal iletiminin bloke edilmesi ve
sonuçları şizofreni tedavisi için belirli bir teorik çekiciliğe sahip olsa da (Şekil 9-52), bu
durum Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif durumlara daha uygundur. Özellikle
şizofrenide hastalığın erken döneminde (Şekil 9-52), eksitotoksisite ve hastalığın ilerleyen
döneminde NMDA reseptörlerinde hipoaktivasyon görülmesi, NMDA reseptörlerini
bloke eden ajanların kullanılmasını çok karmaşık hale getirmektedir (Şekil 9-39 ile 9-42
arası).
Bundan dolayı güçlü NMDA antagonistleri eksitotoksiteyi bloke edebilir; fakat bunun
bir bedeli vardır ve sonuçta şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel semptomlarını kötüleştirebilirler
(Şekil 10-121). Daha önce fensiklidin (PCP) veya ketamin gibi NMDA antagonistlerinin
normal gönüllülerde şizofreni semptomlarını oluşturduğuna dair
gözlemlerin, şizofrenideki NMDA reseptör hipoişlev hipotezi ile nasıl uyuştuğunu tartışmıştık.
Bu, şizofrenide nöronu korunma için ödenmesi çok ağır bir bedel gibi gözükmektedir.
Bu zor durumda düşünülebilecek bir çözüm, daha az güçlü memantin veya amantadin
(daha ileride Alzheimer’s hastalığı kısmında tartışılmaktadır) gibi NMDA nöron iletimini
sadece kısmen bloke eden NMDA antagonistlerinin kullanılması olabilir. Bir diğer
seçenek glutamatın presinaptik salıverilmesinı bloke etmektir. Burada duygu-durumu dü-
440 Temel Psikofarmakoloji