Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

nisti olarak adlandırıldığını ve neden voltaja bağımlı olduğunu açıklar. Memantin açık
kanalı hızlı bir şekilde bloke ederken glutamatın engellenmesi normal nöronal iletide gerçekleşiyorsa,
kolaylıkla ve hızlıca geri dönüşümlü hareket eder.
Bu kavram Şekil 18-29’da gösterilmiştir. İlk olarak, Alzheimer eksitotoksisitesi esnasındaki
glutamat nöronunun hipotetik durumu Şekil 18-29A’da gösterilmiştir. Burada,
aşırı miktarda glutamatın sürekli salıverilmesi glutamat nöronundaki normal
istirahat durumunu (Şekil 18-28A’da gösterilmiştir), bellek işlevlerini, yeni öğrenmeyi
ve normal nöronal plastisiteyi engellemektedir. Sonunda, bu da postsinaptik dentrit
membranlarını ve daha sonrasında tüm nöronları parçalayan toksik serbest radikalleri
üretecek hücre içi enzimlerin aktivasyonuna yol açar (Şekil 18-29A). Memantin verildiğinde,
tonik glutamat salıverilmesini bloke ederek zarar verici etkilerini engeller ve
böylece glutamat salıverilmesi devam etse bile glutamat nöronları istirahat halinde kalırlar
(Şekil 18-29B). Hipotetik olarak, bahse konu aşırı miktarda glutamatın istirahat halindeki
glutamat nöronlarının fizyolojik etkilerini engellemesi durdurulur ve bellek
iyileşir. Ayrıca yine hipotetik olarak nörotoksisiteye yol açan aşırı glutamat durdurulur
ve böylece Alzheimer hastalığına neden olan, bilişsel yıkım ile ilişkili nöron ölüm hızı
yavaşlatılır (Şekil 18-29B).
Bununla beraber, memantin glutamat sinapslarında aynı zamanda tüm nöronal iletileri
durduracak güçte bir NMDA reseptör blokeri değildir (Şekil 18-29C). Yani, normal glutamaterjik
nörotransmisyon esnasında geçici olarak fazik bir glutamat patlaması depolarizasyon
bitene kadar memantinin bloğunu geri çevirebilecek yetenekte bir
depolarizasyona yol açar (Şekil 18-29C). Bu nedenle memantinin daha güçlü NMDA antagonistler
olan PCP ve ketamin gibi psikomimetik etkileri yoktur ve gerekli olduğunda
yeni öğrenmeyi veya gelişecek normal bir nöronal iletiyi durdurmaz (Şekil 18-29C).
NMDA reseptörlerinin memantin ile blokajı bir tür “yapay magnezyum” etkisi gibi görülebilir.
Magnezyumun fizyolojik blokajından daha güçlü olan bu etki eksitotoksik glutamat
salıverilmesi tarafından bastırılabilir ve PCP veya ketaminden daha az etkilidir.
Yani bu etki ile glutamat sistemi tamamen durdurulamaz.
Memantinin ayrıca sigma antagonist (Şekil 13-28’e bakınız) ve zayıf 5-HT3 antagonist
özelliği de vardır. Ancak bu özelliklerin Alzheimer hastalığında ilacın etkilerine nasıl
bir katkıda bulunduğu açık değildir. Memantin yeni bir potansiyel duygu durumu düzenleyici
ajan olarak bölüm 13’de tartışılmış ve ayrıca şekil 13-32’de gösterilmiştir. Alzheimer
hastalığındaki etki mekanizması kolinesteraz inhibisyonundan oldukça farklı
olmasından dolayı memantin, genelde bir kolinesteraz inhibitörü ile birlikte verilerek her
iki yaklaşımdan faydalanılır ve hastalarda ek yararlar elde edilebilir.
Diğer önerilen tedaviler
Demansta psikiyatrik ve davranışsal semptomların tedavisi
Demans sadece bellek bozukluğu değildir ve çoğu hastaların çeşitli davranışsal ve duygusal
semptomları da vardır. Demansta ajitasyon ve agresyonun tedavisi, psikotrop ilaçların
endikasyon dışı kullanımları ve böyle hastalarda antipsikotik ilaçların kullanımında
güvenlikleri ile ilgili yeni kaygıların ortaya çıkmasından dolayı tartışmalı bir alandır. İlaçları
kullanmadan önce ağrı, nikotin yoksunluğu, ilaçların yan etkileri, teşhis edilemeyen
tıbbi ve nörolojik hastalıklar ve çevresel nedenler gibi demansta ajitasyonun geriye dönüştürülebilir
nedenleri tedavi edilmelidir.
Bu semptomların tedavisinde ilaç gerekli olduğunda bir kolinesteraz inhibitörü bazı
hastalarda etkili olabilir ve Alzheimer hastalığında ilk etapta düşünülmelidir. Ancak ko-
934 Temel Psikofarmakoloji