Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

Şizofreni İçin Yeni Glutamaterjik Tedaviler
Glial Hücreler Üzerinde Glisin Taşıyıcılarının İnhibe Edilmesi
glutamat nöronu
glutamat
GlyT1
inhibitörü
glisin
artmış NMDA akımları
ŞEKİL 10-124 Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: Glial hücreler üzerindeki glisin taşıyıcılarının
inhibe edilmesi. Glisin taşıyıcı-1 (GlyTI) normal olarak glutamat sinapslarında bulunan NMDA
reseptörlerindeki glisinin etkisini, glial hücrelerde glisinin hücre içine geri taşınmasını geri alım pompası gibi
davranarak sonlandırır. Böylece glisin transporter-1 inhibitörleri sinaptik glisin kullanılabilirliğini artırarak NMDA
reseptör aktivitesini ve NMDA akımlarını artırabilir. Bu SSRI analoglarının (seçici serotonin geri alım
inhibitörleri) serotonin sinapslarındaki etkisi gibidir. GlyTI inhibisyonu potansiyel olarak şizofrenideki bilişsel ve
negatif semptomları, azalmış fonksiyonlu NMDA reseptörlerindeki glisin kullanılabilirliğini artırarak düzeltebilir.
Klinik öncesi kanıtlar, GlYTI inhibisyonunun bilişsel düzelme meydana getirdiğini ve doğal olarak oluşan
sarkozin gibi inhibitörlerin, şizofrenide aloji ve duygu sığlığı gibi semptomların da dâhil olduğu negatif bilişsel ve
depresif belirtileri iyileştirdiği gösterilmiştir.
LY2140023 olarak bilinen bu ilacın bir metyonin amidi olan inaktif ön formu geliştirilmiştir.
LY2140023 oral kullanımda iyi bir şekilde emilmekte ve sonrasında aktif bir seçici
mGluR2/3 agonisti olan LY404039’a hidrolize edilmektedir. Bundan dolayı,
LY2140023 şizofreni hastalarında test edilmiş ve plaseboya kıyasla pozitif ve negatif
semptomlarda belirgin düzelmelere yol açmıştır. Eğer etki doğrulanırsa, bu dopamin 2
reseptörlerini bloke etmeyen ilk ilaç örneği olacaktır.
Şizofrenide neden glutamat salıverilmesinin bloke edilmesi istenmektedir? Bir ihtimal,
varsayımsal olarak hipoişlevsel olan NMDA reseptörlerinin, NMDA reseptörlerindeki bozuk
işlevselliği yenmek için glutamat salıverilmesini boşuna artırması olabilir. Glutamat salıverilmesindaki
bu patolojik yükselmenin durdurulması şizofrenini semptomlarının azaltılmasında
faydalı olabilir. Esasında, insanda şizofreni modeli oluşturma yeteneğine sahip
444 Temel Psikofarmakoloji