Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

disbindin
nöregülin
DAOA
D-aminoasit oksidaz
aktivatörü
DISC-1
şizofrenide
bozulmuş
ŞEKİL 9-56 Disbindin, nöregulin, DISC-1 ve DAOA. N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini regüle
eden dört anahtar gen: Disbindin, nöregulin, DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in schizophrenia-1)
ve d-amino asit oksidaz aktivatör (DAOA).
edilip, iletişimin etkin olması gereken devrelerde sinaptik bağlantı yoksunluğundan dolayı
bilgi akışı kesintiye uğrayabilir (Şekil 9-55D).
“Zayıf” ama kritik sinapsların ergenlik dönemi boyunca, rekabetçi tarzdaki eliminasyonu,
şizofreninin başlangıç zamanının niçin bu yaşlara denk geldiğini dahi açıklayabilir.
Normal olarak beyindeki sinapsların yarıya yakını ergenlik döneminde elimine edilmektedir
(Bölüm 2’de tartışılmış, Şekil 2-38’de gösterilmiştir). Disbindin, nöregülin ve/veya
DISC-1’de bir anomali olması, kritik sinapsların güçlendirilememesine yol açmakta ve –şizofreninin
başlaması olarak adlandırılan fırtınalı sonuçlarıyla birlikte- bu sinapslar ergenlik
boyunca, yanlışlıkla elimine edilmektedir. Ergenlik dönemine kadar belirti vermese de,
nöronal seçilimdeki, göçteki ve bağlantılardaki anomaliler bakımından, aslında çoktan “ok
yaydan çıkmıştır.” Fakat, geç ergenlikte ve yirmili yaşlarda, gerekli sinapsların yeterince
güçlendirilmeyerek elimine olmasına bağlı anormal sinaptik yeniden yapılanma, o zamana
dek gizli kalmış nörogelişimsel problemleri görünür hale getirir. Buna ek olarak, şizofreni
hastasında erişkinlik boyunca devam eden sinaptik güçlendirme sorunları belki de kritik sinapsların
kalıcı şekilde elimine edilmesine yol açmakta, ilerleyici ve sürekli tarzdaki anormal
sinaps gelişimine bağlı döngüler yüzünden, varolan semptomlara yeni semptomlar veya
alevlenme dönemleri eklenmesine neden olmaktadır.
Şizofreni yatkınlık genlerinin glutamaterjik sinapslar üzerinde ortak etkisi
Şizofreni yatkınlık geni olarak bilinen genler (Tablo 9-12) sadece glutamaterjik sinapsları
düzenlemekle kalmayıp (Şekil 9-53), aynı zamanda NMDA reseptörleri gibi glutamaterjik
ileti ile ilgili diğer pek çok faaliyetle de ilişkilidir (Şekil 9-56). Örneğin; DAOA
(d-amino asit oksidaz aktivatör) geni DAO (d-amino asit oksidaz) enzimini aktive eden
proteini kodlamaktadır (Şekil 9-56 ve 9-57). Önceki bölümlerde DAO’nun NMDA reseptörlerinde
ve glutamaterjik sinapslarda ko-transmitter olarak görev alan d-serini ne şekilde
yıktığını tartışmıştık (Şekil 9-35). DAOA bu enzimi aktive eder (Şekil 9-57A); bu
bakımdan DAOA genindeki bir anomalinin d-serin metabolizmasını da değiştirmesi beklenir.
Bu durum, NMDA reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyonun değişmesi
olarak karşımıza çıkacaktır (Şekil 9-57A).
314 Temel Psikofarmakoloji