Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi.compressed

hazırda bekler ve tersine çalışan Gly-T1 taşıyıcısı üzerinden glutamaterjik sinapsa salıverilir
(Şekil 9-34). Dışarı çıkan glisin tekrar glia hücresine, geri alım pompası olarak
görev yapan ve sinaptik glisinin etkisini sonlandıran ana mekanizma olan içeriye yönelmiş
Gly-T1 ile taşınır (Şekil 9-34). Sonraki bölümde tartışacağımız yeni şizofreni tedavilerinden
bir kısmı glisinin etkisini artırarak glutamatın NMDA reseptörleri üzerindeki
etkinliğini artırırlar. Halen test aşamasında olan bu ilaçlar ana glisin taşıyıcısı Gly-T1’in
inhibitörleridir.
Glisin diyet, kan dolaşımı, hücredışı alan yoluyla edinilen ve L-serin taşıyıcısı (SER-
T) tarafından glial hücrelere alınan L-serin isimli aminoasitten, glial bir enzim olan serin
hidroksi metil transferaz (SHMT) aracılığıyla da sentezlenebilir (Şekil 9-34). Bu enzim
hem L-serini glisine hem de glisini L-serine çevirebilir.
Ko-transmitter d-serin nasıl oluşur? D-serin bir D-aminoasit olduğu için sıra dışıdır.
Çünkü bilinen 20 esansiyel aminoasidin tümü L aminoasitir. Buna D-serinin aynadaki
yansıması olan L-serin de dahildir. D-serin NMDA reseptörleri üzerindeki glisin bölgesine
yüksek afinite ile bağlanır. Glial hücreler sıradan L-serini nörotransmitter D-serine
çevirebilen ve bu dönüşümü iki yönlü yapabilen D-serin rasemaz isimli bir enzim barındırırlar
(Şekil 9-35). Bu sayede D-serin hem glisinden hem de L-serinden köken alabilir.
Bunların her ikisi de kendilerine ait taşıyıcılarla glia hücresine girerler, glisin SHMT
ile L-serine, L-serin de D-serin rasemaz ile D-serine dönüştürülür (Şekil 9-35). İlginç bir
şekilde, D-serin, NMDA reseptörü içeren glutamat sinapslarına tersine çalışan glial D-
serin taşıyıcı (D-SER-T) ile taşınmak üzere bir çeşit vezikül içerisinde glia hücrelerinde
depolanabilmektedir. D-serinin etkileri sadece içe doğru işleyen glial D-SER-T ile geri
alınmak suretiyle değil, D-serini hidroksipirüvata çeviren D-aminoasit oksidaz (DAO)
aracılığı ile de ortadan kaldırılabilir (Şekil 9-35). Beyin tarafından üretilen ve tabi ki D-
aminoasit oksidaz aktivatörü (DAOA) olarak bilinen bir DAO aktivatörü madde aşağıda
tartışılmıştır. DAOA’yı yapan gen, ileride şizofreninin nörogelişimsel hipotezinde de
açıklandığı gibi, şizofreninin genetik temellerine katkıda bulunan en önemli düzenleyici
genlerden biridir.
Glutamat reseptörleri
Nöronal presinaptik geri alım pompası (uyarıcı nörotransmitter taşıyıcı, EAAT) ve glutamatı
sinaptik veziküllere taşıyan veziküler taşıyıcı (vGluT) içeren birkaç tip glutamat
reseptörü vardır (Şekil 9-36 ve Tablo 9-11). Şekilde hem presinaptik hem de postsinaptik
nöronda gösterilmiş olan metabotropik glutamat reseptörleridir (Şekil 9-36). Metabotropik
glutamat reseptörleri G proteine kenetlidir. G proteine kenetli reseptörler 4.
Bölüm’de tartışılmıştır.
Üç farklı gruba ayrılan en az 8 metabotropik glutamat reseptörü bulunmaktadır (Tablo
9-11). Araştırmalar grup II ve III metabotropik reseptörlerin presinaptik yerleşimli olduğunu
ve glutamat salıverilmesini engellemek için otoreseptör görevi yaptığını göstermiştir
(Şekil 9-37). Bu presinaptik otoreseptörlerin agonistleri glutamat salıverilmesini
azaltırlar ve aşağıda açıklandığı gibi potansiyel antikonvülzan, duygu durumu düzenleyici
ve glutamat eksitotoksisitesine karşı koruyucu etkiye sahiptir. Grup I metabotropik
glutamat reseptörleri ağırlıklı olarak postsinaptik yerleşimlidir. Burada uyarıcı glutamaterjik
sinir iletiminde ligant bağımlı iyon kanallarını hızlandırmak ve kuvvetlendirmek
Psikoz ve Şizofreni
285