Autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage ...

Annexe 4Quand on donne une AMM à un produit, et que les spécifications prévoient de respecter unepharmacopée, il est courant d’indiquer l’édition de mise à jour car les nouvelles éditions de lamême monographie sont publiées dans la même pharmacopée. Tout test additionnel de cespharmacopées continue d’être applicable comme la taille des particules et les tests de limitesdes impuretés relevant de certaines voies de synthèse.Conseils sur l'identité du principe actifLe contrôle de la qualité doit prévoir de tester la matière première pour vérifier qu’il s’agit dela bonne substance. Certains principes actifs sont disponibles comme simples énantiomères(par exemple dexamphétamine et amphétamine), comme un composé racémique, ou commede multiples isomères (par exemple labétalol), dans ce cas il faut vérifier que le principe est lemême d’un lot à l’autre (dans le cas du labétalol, il faut vérifier le ratio des deux pairesracémiques. Le sel, ou l’état de sel doit être contrôlé, par exemple amoxicilline sodique contreamoxicilline trihydrate. Le contrôle des isomères L et D (cis et trans) peut s’avérer nécessairepour certains principes actifs (notamment les anciens principes actifs), c’est le cas declomifène.Les procédures de tests d’identification doivent être validés [67, 68 et 69].Conseils sur les impuretés dans les principes actifsPour la plupart, mais pas pour tous les médicaments multisources existants, les données surla sécurité des principes actifs sont disponibles à partir des études cliniques et toxicologiques.A tout le moins, que le produit de comparaison ait été sur le marché pendant un certaintemps permet de penser qu’on a la preuve de facto de l’absence de toxicité majeure. C’est unehypothèse qui peut ne pas s’avérer vraie dans tous les cas, par exemple si le produit a été missur le marché dans des pays où il n’y a pas de suivi des effets indésirables.Gardant cette limite en mémoire, et considérant que l’information sur la sécurité et l’efficacitéde produits bien établis est valable pour les nouveaux médicaments multisources, le profildes impuretés des nouveaux produits ne peut différer significativement de celui du produitde comparaison.Des limites quantitatives sur les impuretés individuelles des principes actifs ne peuvent pasexcéder celles du produit de comparaison. Dans l’idéal il ne devrait pas y avoir de nouvellesimpuretés dans le nouveau produit. Si on en trouve, elles doivent être qualifiéestoxicologiquement. Si on ne peut le faire, il faut alors envisager de nouvelles études sur lasécurité.Dans l’idéal, pour comparer le profil des impuretés, on devrait savoir quelles sont lesimpuretés qu’on devrait trouver ainsi que leurs limites dans le produit de comparaison. Lesimpuretés qu’on trouve maintenant peuvent très bien ne pas être décelées par les tests et leslimites prévues dans les pharmacopées actuelles. Il faut donc envisager de nouveauxcontrôles. Malheureusement, l’information sur les impuretés qu’on trouve maintenant dans leproduit de comparaison est rarement disponible au niveau des ARP parce qu’on a commencéà commercialiser le produit de comparaison bien avant l’introduction des évaluations avantcommercialisation. Selon certaines juridictions, demander au fabricant du produit decomparaison des informations sur les impuretés pour évaluer le nouveau produitmultisources peut ne pas être considéré équitable, bien que pour certains cela puisse paraîtrejustifié au niveau de la sécurité du public. Il est plus acceptable de demander au fabricant du179