Autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage ...

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4.8.8. Exonération des études de bioéquivalenceEvaluation des demandes d'autorisation de mise sur le marchéL'OMS a récemment engagé une réflexion sur les exonérations possibles des études debioéquivalence et notamment la mise en application des travaux sur le système declassification biopharmaceutique BCS. Ce système permet d'identifier un cadre scientifiquepour les principes actifs pharmaceutiques sur la base de leur solubilité dans l’eau et de leurperméabilité intestinale. Quand ce système est combiné avec l'étude de la dissolution duproduit pharmaceutique, il permet de prendre en compte les trois facteurs majeurs quigouvernent les mécanismes d'absorption d'un médicament dans l'organisme pour les formesorales solides à libération immédiate.Ces trois facteurs sont :- La dissolution,- La solubilité,- La perméabilité intestinale.Sur la base de cette approche, l'OMS recommande une nouvelle approche pour les études debioéquivalence des médicaments appartenant à sa liste des médicaments essentiels, voiredans certains cas de dispenser de l'étude comparative des profils de dissolution. Deux lignesdirectrices de l'OMS ont été récemment publiées sur le sujet [32 et 33].Le système de classificationSur la base des critères de solubilité et de perméabilité il est possible de classifier les principesactifs en 4 grandes catégories :Classe I : Haute solubilité / Haute perméabilité ;Classe II : Basse solubilité / Haute perméabilité ;Classe III : Haute solubilité / Basse perméabilité ;Classe IV : Basse solubilité / Basse perméabilité.Pour les besoins de cette classification la solubilité et la perméabilité doivent être déterminéesselon les modalités suivantes :‣ Définition de la solubilité :Solubilité complète de la plus forte dose orale, recommandée dans la liste des médicamentsessentiels de l'OMS, dans 250 ml à des pH de 1,2 à 6,8 et à 37 °C.Remarque : Si dans certains pays, des produits sont dispensés à des doses supérieures, la classificationinitialement approuvée par l'OMS doit être réévaluée par l'autorité.‣ Définition de la perméabilité :90% de la dose ou plus du produit administré par voie orale sont absorbés à travers l’intestin grêle.La prise en compte de la vitesse de dissolutionLes caractéristiques de la dissolution de la forme orale solide à libération immédiate étudiéevont influer sur les modalités d'absorption du médicament. Pour envisager une exemption81
Autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain notamment d’origine multisource (génériques)Manuel à l'usage des autorités de réglementation pharmaceutiquedes études de bioéquivalence des formes orales solides à libération immédiate, descaractéristiques de dissolution très rapide ou rapide doivent être démontrées. Les définitionssuivantes ont été établies pour déterminer ces caractéristiques de dissolution :‣ Dissolution très rapide85 % sont dissous en 15 min ou moins dans un milieu standard à pH 1,2 - 4,5 et 6,8 sousagitation appropriée.‣ Dissolution rapide85 % sont dissous en 30 min maximum dans un milieu standard à pH 1,2 - 4,5 et 6,8 sousagitation appropriée.La nécessité d'une similarité des profils de dissolutionLa similarité des profils de dissolution du produit étudié avec le produit de comparaison doitêtre démontrée par les résultats fournis par le demandeur. L'étude comparative de ladissolution ne doit pas être réalisée sur un point unique mais doit porter sur la comparaisondes profils de dissolution.Par ailleurs, les conditions techniques de réalisation de ces tests doivent être identiques etnotamment :- L'appareil doit être conforme aux spécifications des pharmacopées reconnues,- Les tampons conformes aux mêmes exigences,- Le nombre d'unités (min. 12),- La valeur du facteur de similarité f2 doit être > ou égal à certaines valeurs (50).L'importance des excipientsLes excipients utilisés doivent être bien connus. Ils doivent être similaires à ceux utilisés dansd’autres formulations. S’il existe des différences elles ne doivent pas avoir d'incidence sur lesmécanismes d'absorption (par exemple augmenter la mobilité gastrique).Certains excipients sont bien connus pour leurs propriétés bio-inéquivalentes comme parexemple les surfactants, le mannitol ou le sorbitol. L'OMS laisse la liberté aux ARP de décidersur ce point tout en recommandant que "l'équivalence" des excipients soit démontrée par ledépositaire du dossier.L'intégration de la notion de risqueLe risque d'une décision incorrecte doit être également pris en compte par l'autorité en termesde santé publique mais également de risque pour le patient qui peut être de deux ordres :réduction de l'efficacité thérapeutique ou augmentation de la toxicité, des effets indésirables.Pour ce faire, l'autorité devra tenir compte par exemple des indications thérapeutiques, del'indice thérapeutique, des variations connues dans la pharmacocinétique du principe actif,de l'effet du bol alimentaire ou de la population cible.82
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