Autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage ...

Annexe 6valeur des procédures analytiques proposées pour quantifier à lafois la quantité du produit et de ceux de dégradation.La conduite des études de stabilité dépend du produit lui-même,elle doit néanmoins inclure les effets d’une température élevée, lasensibilité à l’humidité ou à l’oxydation, et les effets de la lumière.L’influence du pH peut s’avérer importante quand le produit finiest en solution aqueuse ou en suspension; dans ce cas-ci, par actionsur la fraction du produit qui se trouve dissoute, bien qu’elle soitfaible.Développementpharmaceutique et étudesde pré formulationIl ne faut pas s’attendre à avoir la même cinétique de dégradationdu principe actif que pour les réactions qui se produisent dans leproduit fini. Il faut donc être prudent lorsqu’on établit la durée devie sur ces informations.Les demandes doivent inclure les résultats des études de préformulation ou une revue de la littérature sur ce sujet. En généralcette partie de la demande est une combinaison de donnéesoriginales et de la littérature.Les études de pré formulation incluent systématiquement desétudes sur les principes actifs et les pilotes de formulation duproduit fini. Elles comprennent des études:• Des propriétés physicochimiques des principes actifs,• De la stabilité chimique et physicochimique des principesactifs,• Du profil des impuretés des principes actifs et de lavariation d’un lot à l’autre,• De la compatibilité chimique et physicochimique desexcipients potentiels des principes actifs, et avec d’autresprincipes actifs si nécessaire,• Du taux de dissolution des formulations pilotes,• De la stabilité des formulations pilotes dans des conditionsaccélérées et pour les conditions de stockage extrêmes.Des études de pré formulation et une sérieuse revue de lalittérature peuvent souvent améliorer la qualité du produit final enprévoyant les réactions chimiques et physicochimiques entre lesprincipes actifs d’une combinaison à dose fixe et les excipients.Ceci permet de ne pas perdre du temps à développer desformulations peu satisfaisantes sur le plan de la qualité, toutparticulièrement en termes de stabilité. Des interactions entre lesprincipes actifs qui peuvent influencer la biodisponibilité peuventêtre étudiées in vitro ainsi que par une revue de la littératureparfois, par exemple au sujet des profils des métabolites des deuxprincipes actifs.Dans les études de pré formulation on doit avoir des tests dedissolution (de préférence multipoints dans des milieux différents)205