Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) - Kwaliteitskoepel

Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0)
35.000 vrouwen zijn gerandomiseerd tussen behandeling met taxaan-bevattende en taxaan-vrije, meestal
anthracycline-bevattende, chemotherapie. De studies verschillen in studieopzet, het soort taxaan dat is
gebruikt, en het gelijktijdig of sequentieel toevoegen van het taxaan aan het anthracycline-bevattend
schema. Uit enkele gepoolde data-analyses en een meta-analyse blijkt dat taxaan-bevattende adjuvante
chemotherapie resulteert in een geringe winst in ziektevrije overleving en overleving (respectievelijk
ongeveer 5 vs. 3% absolute winst) in vergelijking met de controlearm (meestal een anthracycline-bevattend
schema) van de studies. Deze bevinding is onafhankelijk van het type taxaan, het toedieningschema, de
klierstatus en hormoonreceptor expressie [Bria, 2006; de Laurentiis, 2008; Ferguson, 2007; Bedard, 2010;
Kelly, 2010]. De studies zijn echter weer verder onder te verdelen in:
• studies waarin het taxaan-bevattend schema is vergeleken met een relatief laag-gedoseerd
anthracycline schema (b.v. 4 AC of 6 FAC50) en
• studies waarin het taxaan-bevattend schema is vergeleken met een standaard gedoseerd
anthracycline-bevattend schema (bijvoorbeeld 6 FEC90/100) in de controle arm.
Eerste generatie taxaan-bevattende chemotherapie in vergelijking met anthracycline-bevattende
chemotherapie
De resultaten zijn beschikbaar van negen eerste generatie taxaan studies waarin het taxaan-bevattend
schema is vergeleken met een anthracycline-bevattend schema. Zeventienduizend patiënten zijn in deze
studies opgenomen. De PACS 01 studie includeerde N+ patiënten en vond een significante verbetering
van de vijfjaars ziektevrije overleving en overleving (HR respectievelijk 0,82 en 0,73) na behandeling met 3
kuren FEC100 gevolgd door 3 kuren docetaxel in vergelijking met 6 kuren FEC100 [Roche, 2006]. De
GEICAM 9906 trial toonde bij N+ patiënten een verbetering in de vijfjaars ziektevrije overleving (HR 0,74)
ten gunste van de groep behandeld met 3 kuren FEC90 gevolgd door 8 wekelijkse toedieningen van
paclitaxel in vergelijking met 6 kuren FEC90 [Martin, 2008]. In de ECTO studie werd bij N0 en N+ patiënten
het effect van behandeling met 4 kuren doxorubicine in combinatie met paclitaxel gevolgd door 4 kuren
CMF iv. vergeleken met het effect van 4 kuren doxorubicine monotherapie voorafgaand aan 4 kuren CMF
iv. De hazard ratio voor ziektevrije overleving en voor overleving bedroeg na ruim 6 jaar respectievelijk 0,73
(p=0,027) en 0,80 ten gunste van de arm zonder paclitaxel [Gianni, 2009]. De 4-armige BIG 02-98 en de
Taxit 216 studies toonden beide een betere ziektevrije overleving bij patiënten met een N+
mammacarcinoom, met een hazard ratio van respectievelijk 0,79 en 0,82 voor de taxaan bevattende
studiearm. In de WGSG/AGO studie bleek de combinatie van 4 kuren epirubicine/cyclofosfamide gevolgd
door 4 kuren docetaxel een significant betere ziektevrije overleving op te leveren in vergelijking met 6 kuren
FEC100 of 6 kuren CMF (iv dag 1 en 8 schema) [Nitz 2008]. De HeCOG 10/97 vergeleek een
onconventioneel dose-dens schema, namelijk 3 kuren epirubicine gevolgd door 3 kuren paclitaxel, gevolgd
door 3 kuren CMF met een dose-dens schema van 4 kuren epirubicine en 4 kuren CMF. Hoewel een niet
statistisch significant voordeel van het taxaanregime werd gevonden bleek de studie onvoldoende power te
hebben om een verschil in overleving aan te tonen. In de GEICAM 98-05 studie bleek na een follow-up van
ruim 6 jaar, bij hoogrisico N0 patiënten TAC effectiever dan FAC50. De hazard ratio voor de kans op
recidief bedroeg 0,68 (p=0,01). Er is (nog) geen significant verschil in overleving aangetoond (HR 0,76),
echter het aantal overleden patiënten in de studie was nog erg laag (TAC: 26, FAC: 34) [Martin, 2010]. In
twee studies, de NCIC MA 21 en de UK TACT werd geen voordeel van toevoeging van een taxaan aan
een standaard anthracycline schema aangetoond. In beide studies was het anthracycline regime superieur
aan klassiek CMF zoals dat eerder gevonden is in head-to-head vergelijkingen (CEF en E-CMF)
[Fountzilas, 2005; Burnell, 2009; Ellis, 2007]. Uit de recente (nog niet gepubliceerde) meta-analyse van de
EBCTCG 2010 blijkt dat de combinatie van een taxaan- plus anthracycline-bevattend schema versus een
zelfde of een hoger gedoseerd anthracycline-bevattend schema resulteert in een reductie van de
mammacarcinoom mortaliteit van ongeveer 12% (RR 0,88; p=0,00001; n=44.000). Uitgesplitst naar
anthracyclinesterkte van de studies is de RR 0,87 (p=0,001; n=11.000) indien het taxaan-anthracycline
schema is vergeleken met dezelfde dosering anthracycline in de controlearm, maar indien de dosis van de
niet-taxaan bevattende arm werd verdubbeld verviel het voordeel van de behandeling met een taxaan
(RR=0,95±0,06, p=0,4; n=10.000).
Tweede generatie taxaan studies
De tweede generatie taxaan studies vergelijken direct verschillende taxaan-bevattende regimes teneinde
de optimale dosis en het optimale schema en type van de taxanen in de adjuvante setting te bepalen. De
CALGB 9741 testte de dose-dense hypothese (zie dosisintensificatie). Er was een duidelijk voordeel voor
het experimentele schema in de vierjaars ziektevrije overleving (HR 0,80). Na een follow-up van bijna 6
jaar is het risico op recidief nog steeds significant lager ten gunste van de dose-dense arm, maar het
verschil in overleving is niet significant (HR 0,85, p=0,12). De nog niet gepubliceerde BCIRG 005 studie
03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 111