Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0) - Kwaliteitskoepel

60 mg/m2, cyclofosfamide 600 mg/m2 en paclitaxel 175 mg/m2 iedere 2 weken met G-CSF een
risicoreductie gaf van 24% (95%CI 1-42%) op redicief en 28% (95%CI 1-47%) op overlijden ten opzichte
van dezelfde middelen éénmaal per drie weken gegeven in de ER negatieve subgroep. Hierbij werd de
HER2 status buiten beschouwing gelaten [Berry, 2006]. Onderzoek is gaande naar het effect van
behandeling met platina-analogen, geïntensiveerde alkylerende therapie, anti-tubulines,
angiogeneseremmers en poly(ADP)ribose polymerase (PARP) remmers bij deze subgroep van
mammatumoren. Op dit moment zijn er echter onvoldoende gegevens om deze groep van
mammacarcinomen (buiten studieverband) anders te behandelen dan de andere types van het
mammacarcinoom.
Toxiciteit
Richtlijn: Mammacarcinoom (2.0)
Literatuurbespreking:
Secundaire hematologische maligniteiten
Patiënten behandeld met radiotherapie, alkylerende chemotherapeutica en topoïsomerase-remmers
hebben een verhoogde kans op het krijgen van een acute myeloïde leukemie of myelodysplasie
(AML/MDS). In een retrospectief onderzoek met de data van zes NSABP studies vond Smith (2003) een
toename in de incidentie van AML/MDS bij de AC regimes met geïntensifieerde doses cyclophosphamide,
waarbij GCS-F support nodig was. Een zelfde observatie is beschreven door Herschman (2007) bij gebruik
van GCS-F bij onder andere AC chemotherapie. Praga (2005) concludeerde in een review, met data uit
negentien gerandomiseerde studies, dat de kans op het optreden van een secundaire AML/MDS 0,37%
betrof bij cumulatieve doses van ≤ 720 mg/m2 epirubicine en ≤ 6.300 mg/m2 cyclophosphamide. Hogere
doses resulteerden na 8 jaar in een toename in de cumulatieve kans op het optreden van AML/MDS van
4,97%.
De kans op het optreden van een therapiegeïnduceerde leukemie is beperkt bij de huidige standaard
regimes en de winst in (ziektevrije-) overleving door de adjuvante behandeling met anthracyclines en
cyclophosphamide van mammacarcinoom is vele malen groter dan het verlies van levens door AML/MDS.
Cardiotoxiciteit
De vorming van vrije radicalen en oxidatieve stress die optreedt door behandeling met anthracyclines kan
resulteren in hartschade. Anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit wordt gekarakteriseerd door een
langzaam progressieve verslechtering van de pompfunctie zonder spontane verbetering, en correleert sterk
met de cumulatieve dosis van het anthracycline de helft van de dosis veroorzaakt de helft van de schade
[Jensen, 2006; Johnson, 2006]. De gevoeligheid voor hartschade neemt ook duidelijk toe met het stijgen
van de leeftijd. De afname van de pompfunctie treedt met name op in de periode na de behandeling
waardoor monitoring van de ejectiefractie tijdens behandeling weinig effectief is. De individuele
gevoeligheid voor anthracycline cardiotoxiciteit varieert sterk. Shan (1996) concludeert in een review dat
cardiale schade bij sommige patiënten al optreedt bij cumulatieve doses van ≤ 300 mg/m2, terwijl andere
patiënten doses van ≥ 1.000 mg/m2 doxorubicine tolereren. Een geschat cumulatief percentage klinisch
hartfalen van 5% bleek in de studie van Swain (2003) op te treden bij patiënten die behandeld waren met
400 mg/m2 en bij 26% van de patiënten die behandeld waren met 550 mg/m2 doxorubicine. In de Franse
adjuvante studie met FE100C werd na ruim 8 jaar follow-up bij 2 van 85 geëvalueerde patiënten klinisch
hartfalen geobserveerd en bij 18 patiënten een asymptomatische linkerventrikel dysfunctie [Bonneterre,
2004]. Meinardi (2002) vond bij geen van 56 patiënten behandeld in de Nederlandse 4+ studie klinisch
hartfalen. Wel bestond er bij 11% van de patiënten een abnormale systolische functie en bij 38% een
abnormale diastolische functie, twee of meer jaren na de behandeling met epirubicine doses tot 450
mg/m2. Vooralsnog is de winst in (ziektevrije-) overleving door de adjuvante behandeling met
anthracyclines groter dan het verlies van patiënten door cardiotoxiciteit. Echter door het toenemend gebruik
van (hoger gedoseerde) anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s, ook op hogere leeftijd, is het
aannemelijk dat de volle omvang van het probleem in de loop van de komende jaren nog duidelijk moet
worden en dat voorzichtigheid geboden is.
Ook bij behandeling met trastuzumab kan cardiotoxiciteit optreden. Dit treedt met name op indien
trastuzumab in nauwe relatie met anthracyclines wordt gegeven. Goed functionerende HER2 signalering is
waarschijnlijk nodig voor het herstel van door anthracyclines geïnduceerde cardiale schade [Hudis, 2007;
de Korte, 2007]. Trastuzumab als monotherapie kan ook cardiotoxisch zijn. Binding van trastuzumab aan
de HER2 receptoren aanwezig in het hart beperkt immers de respons op stress. Ondanks strenge selectie
van patiënten vooraf werd cardiotoxiciteit gezien in de vier grote adjuvante studies waarin de patiënten
03/27/2012 Mammacarcinoom (2.0) 114