Periodoncia.Eley.6a.Ed

14 Periodoncia
Tabla 1.2 Mecanismos de expresión, transcripción, liberación y activación de metaloproteinasas por varios tipos celulares
TIPO CELULAR
PMN Macrófago Fibroblasto Osteoblasto Osteoclasto
Célula
endotelial
Enzima expresada MMP-8, 9 MMP-1, 2, 3, 9, 12 MMP-1, 2, 3, 7, 11 MMP-9 MMP-1, 2, 3, 9 MMP-1, 2, 3, 9
Señales de
transcripción
Liberación de
enzima
Tiempo de
respuesta
Duración de
acción
Activación de
proenzima
Desconocidas
Liberación de
gránulos
IL-1, TNF-a, EGF,
TGF-a, PDGF
Activación
transcripcional
IL-1, TNF-a, EGF,
TGF-a, PDGF
Activación
transcripcional
IL-1, TNF-a, PGE 2
,
Vitamina D 3
Activación
transcripcional
Señales del
osteoblasto
Activación
transcripcional
IL-1,TNF-a, EGF,
TGF-a, PDGF
Activación
transcripcional
Segundos 6–12 h 6–12 h 6–12 h 6–12 h 6–12 h 6–12 h
Minutos Días Días Días Días Días Días
Vías oxidativas en
fagosoma
Activador de
plasminógeno,
estromelisina y
serina proteinasas
Activador de
plasminógeno,
estromelisina y
serina proteinasas
Activador de
plasminógeno,
estromelisina y
serina proteinasas
Cisteína
proteinasas
Activador de
plasminógeno,
estromelisina y
serina proteinasas
Queratinocito
IL-1, TNF-a, EGF,
TGF-a, PDGF
Activación
transcripcional
Activador de
plasminógeno,
estromelisina y
serina proteinasas
EGF, factor de crecimiento epidérmico; IL, interleucina; MMP, metaloproteinasas de la matriz; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TGF, factor de crecimiento
transformante; TNF, factor de necrosis tumoral.
En células de origen mesenquimatoso, la activación sólo puede realizarse
por serina proteinasas como la plasmina y la elastasa y otras MMP, como las
estromelisinas, y sólo un pequeño porcentaje de la enzima puede activarse
para realizar una función fisiológica designada. Las MMP de los neutrófilos
se activan dentro del fagosoma por vías oxidativas (Sorsa et al., 1994). La
activación de los PMN produce peróxido de hidrógeno que, en presencia de
iones de cloro, se convierte en ácido hipocloroso por la mieloperoxidasa.
Esta especie reactiva de oxígeno después activa la pro-MMP.
Las colagenasas (Ryan et al., 1996) muestran especificidad sólo por
colágenos fibrilares, mientras que las gelatinasas degradan colágenos desnaturalizados
y componentes hísticos como colágeno de tipo IV de la membrana
basal (tabla 1.1).
Los inhibidores de las MMP tienen una función importante en la regulación,
porque el desequilibrio entre la cantidad de enzima activada y sus inhibidores
puede producir la destrucción patológica de la matriz extracelular. Los
inhibidores naturales de las MMP son los inhibidores hísticos de las MMP
(TIMP, tissue inhibitors) y la a 2
-macroglobulina (a 2
M) (Ryan et al., 1996).
Los TIMP probablemente controlan las actividades de las MMP pericelularmente,
mientras que la a 2
M funciona como reguladora de líquidos
corporales. Sin embargo, durante la inflamación, esta proteína de gran peso
molecular sale de los vasos sanguíneos y puede encontrarse en el exudado
dentro de la matriz extracelular. La a 2
M funciona por atrapamiento de la
proteinasa susceptible, seguido de la escisión de un enlace peptídico en la
región señuelo, un mecanismo similar al del atrapamoscas. Los TIMP están
ampliamente distribuidos por los líquidos hísticos y son expresados por los
fibroblastos, queratinocitos, células endoteliales, monocitos y macrófagos
(Ryan et al., 1996). Pueden inactivar todas las MMP, con una fuerte unión a
sus dominios catalíticos y también pueden prevenir la activación de algunas
MMP latentes. El TIMP-1 es una glucoproteína, mientras que el TIMP-2 es su
homólogo no glucosilado. El TIMP-3 se ha aislado recientemente. Los TIMP
pueden inactivarse por reducción y por alquilación y proteólisis por serina
proteinasas. El TIMP-1 se asocia a la MMP-1, 9 y el TIMP-2 a la MMP-2. El
TIMP-1 está hiperregulado por retinoides, glucocorticoides, IL-1, EGF,
TGF-b y TNF-a, mientras que el TIMP-2 está hiporregulado por el TGF-b.
Otras MMP y las cisteína y serina proteinasas también pueden atacar al colágeno,
habitualmente después de la degradación primaria por colagenasas específicas de
fibroblastos y macrófagos (MMP-1) o células inflamatorias (MMP-8). Este tipo de
degradación del colágeno se produce en el espacio extracelular, normalmente en
períodos de gran remodelación o durante estados patológicos como la inflamación
(v. a continuación). La elastasa y la catepsina G (tabla 1.3) son producidas
principalmente por PMN, pero también son producidas y segregadas por monocitos
y macrófagos. Las catepsinas B y L (tabla 1.3) son sintetizadas y segregadas
principalmente por los monocitos y los macrófagos (Reddy et al., 1995). Todas
estas proteinasas son producidas y segregadas después de estímulos adecuados.
La colagenasa activa degrada el colágeno en un punto específico y separa
pequeños segmentos de fibrillas del haz de fibras. Estos segmentos son
degradados a nivel extracelular por otras MMP u otras proteinasas o pueden
ser fagocitados por fibroblastos u otras células fagocíticas y degradadas a
nivel intracelular por enzimas lisosómicas (v. a continuación).
En condiciones fisiológicas, el recambio normal del tejido conjuntivo
probablemente no incluye colagenasas específicas (MMP-1 o MMP-8)
porque en estos tejidos puede detectarse poca o ninguna colagenasa en
condiciones de salud (Everts et al., 1996). Es probable que el recambio
normal del tejido conjuntivo se produzca a nivel intracelular dentro del
aparato lisosómico de los fibroblastos después de la fagocitosis de fibrillas
de colágeno redundantes. Probablemente es un proceso de múltiples pasos,
que se describen a continuación (v. figs. 1.10, 1.11 y tabla 1.1):
1. El reconocimiento de fibrillas de colágeno redundantes destinadas a
la degradación por receptores unidos a la membrana (probablemente
integrina) en la superficie de los fibroblastos.
2. Encapsulamiento parcial de la fibrilla de colágeno por el fibroblasto.
3. Digestión parcial de la fibrilla y sus proteínas no colágenas
circundantes por una MMP, probablemente gelatinasa A (MMP-2).
4. Fagocitosis de la fibrilla y su segregación en un cuerpo unido a la
membrana (fagolisosoma).
5. Fusión de un lisosoma que contiene enzimas destructivas con esta
vacuola para formar un lisosoma digestivo.
6. Digestión final de las fibrillas de colágeno incluidas por cisteína
proteinasas como catepsinas B y L.
La modulación de este proceso se realiza bajo la influencia de factores de
crecimiento y citocinas como TGF-a e IL-1a. A este respecto, el TGF-a
aumenta la fagocitosis de fibrillas de colágeno, mientras que la IL-1a inhibe
este proceso (Everts et al., 1996).
A continuación se describen brevemente las pruebas de los mecanismos de
estos procesos que se han obtenido en los últimos años.
Primero, con frecuencia se encuentran fibrillas de colágeno intracelulares,
unidas a la membrana, en los fibroblastos, en dos tipos de vacuola, una donde
el espacio entre la fibrilla se llena de material electrodenso y otra con material
electrolúcido (Everts et al., 1996). El número de vacuolas que contienen
colágeno en los fibroblastos es mayor en tejidos con un alto recambio de
tejido conjuntivo que en los que lo tienen bajo. Además, estas vacuolas se
han visto comúnmente en fibroblastos de ligamento periodontal humano
(figs. 1.10, 1.11) y tejido conjuntivo gingival (Eley y Harrison, 1975).
Aunque estas vacuolas son más comunes en los fibroblastos, también se han
observado en células epiteliales, macrófagos, osteoblastos, cementoblastos,
condrocitos, odontoblastos y células de músculo liso, y esto sugiere que este
proceso funciona en muchos tejidos conjuntivos (Everts et al., 1996).