Periodoncia.Eley.6a.Ed

Mecanismos de producción de la enfermedad 89
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también la naturaleza y distribución de los inhibidores de estas clases de
proteinasas.
Inhibidores de las metaloproteinasas
Los inhibidores de las MMP tienen una función importante en la regulación
del tejido conjuntivo, porque un desequilibrio entre la cantidad de enzima
activada y sus inhibidores puede producir la degradación patológica de la
matriz extracelular. Los inhibidores naturales de las MMP son los inhibidores
hísticos de las MMP (TIMP) y la a 2
-macroglobulina (a 2
M) (Ryan et al.,
1996). Los TIMP con probabilidad funcionan sobre todo alrededor de la
célula, mientras que la a 2
M funciona como reguladora en los líquidos corporales.
Sin embargo, durante la inflamación, es posible que esta proteína de
gran peso molecular salga de los vasos sanguíneos junto con el exudado y
pueda ir hacia los tejidos. La a 2
M actúa por atrapamiento de la proteinasa
susceptible, seguido de la rotura de un enlace peptídico en la región diana, un
mecanismo similar al de la planta carnívora Venus atrapamoscas (Birkedal-
Hansen, 1993b).
Los TIMP son expresados por los fibroblastos, los queratinocitos, las células
endoteliales, los monocitos y los macrófagos y también están ampliamente
distribuidos en los líquidos hísticos (Ryan et al., 1996). Pueden
inactivar todas las MMP uniéndose a sus dominios catalíticos y también pueden
impedir la activación de algunas MMP latentes.
El TIMP-1 es una glucoproteína, y el TIMP-2 es su homólogo no glucosilado.
El TIMP-3 se ha aislado recientemente y aún no se ha caracterizado del
todo. Los TIMP pueden inactivarse por reducción y alquilación, y por la
fragmentación realizada por algunas serina proteinasas.
El TIMP-1 se une más a menudo a la MMP-1 y 9, y el TIMP-2 principalmente
a la MMP-2. La función de los TIMP está controlada por los sistemas
de hormonas y citocinas, y el TIMP-1 está hiperregulado por retinoides, glucocorticoides,
IL-1, EGF, TGF-b y TNF-a, mientras que el TIMP-2 está
hiporregulado por el TGF-b.
Inhibidores de las cisteína proteinasas
Los dos grupos de inhibidores que actúan sobre las cisteína proteinasas son
el inhibidor general de las proteinasas, a 2
-macroglobulina, descrita antes, y
las cistatinas (Henskens et al., 1996a; Turk y Bode, 1991; Turk et al., 2000;
Dickinson, 2002).
Las cistatinas son inhibidores específicos, derivadas de los tejidos de las
cisteína proteinasas, y son proteínas de bajo peso molecular que se dividen
en tres familias.
La familia 1 (antes conocida como la familia de las estefinas) está formada
por proteínas con 100 residuos aminoácidos y un peso molecular de
11 kDa. Las cistatinas humanas de este grupo incluyen a las cistatinas A y B
(Henskens et al., 1996a; Turk y Bode, 1991; Turk et al., 2000). La cistatina
A es una proteína ácida que se encuentra en la saliva, el hígado, el bazo, la
placenta, la mucosa bucal, otras células epiteliales y los PMN. También es
la principal cistatina del LCG. Al parecer tiene una función más bien defensiva
contra las cisteína proteinasas producidas por los patógenos invasores.
La cistatina B tiene pI de 5,7-6,3 y un peso molecular de 11,2 kDa. Está
ampliamente distribuida por células y tejidos como hígado, bazo, placenta,
células epiteliales, linfocitos y monocitos. Parece tener una función defensiva
general.
La familia 2 consta de proteínas con 115-120 residuos aminoácidos y
pesos moleculares de 13-14 k Da (Henskens et al., 1996a; Turk y Bode,
1991). También tienen dos asas disulfuro cerca de sus extremos carboxilo.
Incluye las cistatinas C, D, S, SA y SN. La cistatina C se encuentra en la
mayoría de los líquidos biológicos como plasma, saliva, líquido seminal,
lágrimas y LCG. Se cree que tiene una función reguladora y defensiva contra
las cisteína proteinasas derivadas del huésped y del patógeno. Las cistatinas
S, SA y SN se aislaron por primera vez en saliva (Henskens et al., 1996a), y
se originan principalmente en las glándulas salivales submandibulares y
sublinguales. La cistatina D se origina sólo en la glándula salival parotídea y
también pasa a la saliva. Se cree que estas cistatinas protegen la cavidad
bucal y los ojos de las cisteína proteinasas producidas por las bacterias, virus
y células inflamatorias del huésped.
La familia 3 comprende los quininógenos plasmáticos, que son proteínas
multifactoriales que contienen tres dominios tipo cistatina. Se sintetizan en el
hígado y pasan al plasma. Dos de ellos, los quininógenos L y H, probablemente
funcionan como inhibidores de la cisteína proteinasa en el plasma
(Henskens et al., 1996a).
En cuanto a su función protectora en la cavidad bucal, las cistatinas A, C,
D, S, SA y SN se encuentran en la saliva y en la cavidad bucal, y las cistatinas
A y C también en el LCG (Henskens et al., 1996a). Además, las concentraciones
salivales de cistatina son mayores en pacientes con periodontitis crónica
que en controles sanos, y disminuyen después del tratamiento periodontal
(Henskens et al., 1993a, b, 1996b, c). También se ha observado (Henskens et
al., 1994, 1996b) que la saliva de pacientes sanos contiene principalmente
cistatina S, mientras que la de pacientes con periodontitis crónica contiene
además cistatina C (v. también cap. 13).
Inhibidores de las serina proteinasas
Los principales inhibidores de las serina proteinasas se conocen como serpinas
y son pequeñas glucoproteínas con una única cadena polipeptídica y un
número variable de cadenas laterales de oligosacáridos. Tienen una estructura
terciaria bien conservada y el centro reactivo de cada serpina es específica
de la secuencia de aminoácidos de la proteína a la que se une (Loebermann
et al., 1984). Son proteínas suicidas que forman complejos 1:1 con la proteinasa
diana. Los complejos se eliminan después de la circulación y luego se
catalizan. Se cree que las serpinas funcionan por exposición del centro reactivo
como consecuencia del cambio de su forma, que después es presentado
a la proteinasa y se une a ella mediante un mecanismo de llave (Carrell y
Boswell, 1986).
La serpina más importante es el inhibidor de la a 1
-proteinasa (a 1
PI), conocido
también como a 1
-antitripsina. Inhibe varias serina proteinasas como la
elastasa neutrófila (Ohlsson et al., 1974), la tripsina (Schulze et al., 1962), la
quimiotripsina (Schwick et al., 1966), la catepsina G (Travis et al., 1978), la
plasmina y trombina (Rimon et al., 1966), y la calicreína hística (Hirano et
al., 1984). Sin embargo, la cinética de la asociación de la a 1
PI con la elastasa
es más favorable en varios órdenes de magnitud que la de otras proteinasas
(Travis y Salvensen, 1983).
El complejo a 1
PI-elastasa es quimiotáctico para los PMN (Banda et al.,
1988a, b). La elastasa también aumenta la síntesis de a 1
PI en monocitos y
macrófagos, pero la respuesta depende de la presencia del complejo a 1
PIelastasa
(Perlmutter et al., 1988; Perlmutter y Pierce, 1989).
La concentración normal de a 1
PI en el plasma humano es de 1,5-5,0 mg/ml
(Fragerhol y Laurell 1970). La tasa de producción diaria es de 34 mg/kg de
peso corporal, de la que cada día se degrada un tercio (Permutter y Pierce, 1989).
La producción de a 1
PI aumenta tres veces durante la respuesta del huésped
a la lesión y a la inflamación (Aronsen et al., 1972), probablemente reflejando
la mayor producción y liberación de elastasa por las células inflamatorias,
especialmente PMN.
Se han descrito otros inhibidores de la elastasa de bajo peso molecular en
otros tejidos y también en tejido gingival (Cox et al., 2001). Uno de estos
inhibidores de bajo peso molecular, el inhibidor de la proteasa secretora del
leucocito (SLPI), se ha hallado en la saliva (Wahl et al., 1997) y en los mastocitos
humanos (Westin et al., 1999). Su elevada presencia es una característica
del tejido gingival inflamado y sano.
Se ha observado que la concentración molar de elastasa, catepsina B, a 1
PI
y SLPI es significativamente mayor en el LCG que en la saliva, y que la concentración
de a 1
PI es mayor que la de SLPI (Cox et al., 2006b). En el LCG, el
principal inhibidor de la elastasa era a 1
PI, pero en la saliva, también se ha
observado que el SLPI reduce su actividad. Se ha observado que la encía
inflamada es una fuente adicional de SLPI en la cavidad bucal, pero aquí también
es escindida por las cisteína proteinasas del LCG, como la catepsina B.
Los mastocitos del tejido conjuntivo también inmunorreaccionan con la
bicunina, la porción antiproteinasa de la familia de inhibidores de la inter-atripsina
(IaI) (Odum y Nielsen, 1994). La bicunina y la a 1
-microglobulina se