Periodoncia.Eley.6a.Ed

Etiología de la enfermedad periodontal 47
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la patogenia de la gingivitis en niños caucásicos y que el alelo IL-1RN*2
podría ser un marcador protector frente a la gingivitis.
Estudios en gemelos han demostrado que una variancia significativa en la
predisposición a la periodontitis crónica podría atribuirse a factores genéticos
(Michalowicz et al., 1991; Michalowicz, 1994), pero los intentos de identificar
marcadores genéticos específicos han sido difíciles (Hart y Kornman,
1997).
El tipo de respuesta inmunitaria frente a un patógeno concreto está determinado
genéticamente por la secuencia de aminoácidos de la molécula del
receptor del MHC (Nossal, 1993). Por tanto, la respuesta inmunitaria de un
individuo a un patógeno concreto podría determinar su predisposición a
sufrir la enfermedad causada por ese patógeno. De esto se deduce que el tipo
de respuesta inmunitaria frente a patógenos periodontales podría determinar
en parte la predisposición a la periodontitis del individuo. A este respecto,
recientemente se ha demostrado que se producen diferentes concentraciones
de subgrupos de IgG frente a P. gingivalis en sujetos sanos y en pacientes con
periodontitis crónica tratada y mantenida y en pacientes con periodontitis
crónica no tratada (Sakai et al., 2001). Además, este grupo también mostró
una correlación estadísticamente positiva entre las concentraciones de IgG2
y la pérdida ósea progresiva.
Un tipo de marcador genético estudiado recientemente ha sido el que codifica
proteínas de citocinas proinflamatorias como interleucina 1 (IL-1) y factor
de necrosis tumoral a (TNF-a), reguladores clave de las respuestas del
huésped a la infección microbiana (Kornman et al., 1997b). La IL-1 también
es un modulador importante de degradación de la matriz extracelular y
de la resorción ósea (cap. 5). Se ha observado que el genotipo específico
del complejo génico polimórfico de la IL-1 se asoció a la gravedad de la
periodontitis crónica en un grupo de no fumadores y diferenció de forma
estadísticamente significativa a los individuos con periodontitis grave de
los que tenían una enfermedad leve. Funcionalmente, el genotipo de la IL-1
asociado a periodontitis específica incluía una variante del gen de la IL-1b
que se asocia a niveles altos de producción de IL-1. La asociación específica
hallada en este estudio fue con la presencia del alelo 2 del gen de la IL-1a
y se observó que este genotipo compuesto se produce en un 29,1% de los
sujetos del norte de Europa. No se halló ninguna asociación con alelos únicos
de este gen o alelos de los genes del TNF (Kornman et al., 1997b).
En este estudio (Kornman et al., 1997a), los fumadores se separaron de los
no fumadores por la asociación entre tabaco y gravedad de la periodontitis
(v. antes). Los autores hallaron que en fumadores, la periodontitis grave no
se asoció con el genotipo. Sin embargo, se halló que un 86% de los casos de
periodontitis grave se explicaron por el tabaco o por el genotipo de la IL-1.
Se han observado algunos nuevos polimorfismos de nucleótidos únicos de
TNF-a en una gran proporción de japoneses. La frecuencia de japoneses
portadores de como mínimo una variante en estos polimorfismos de
TNF-a fue significativamente más alta en sujetos con periodontitis grave
que en sujetos sanos (Soga et al., 2003) y, por tanto, podrían influir en la
predisposición a la periodontitis crónica en estos sujetos.
Además y a este respecto, otro grupo de investigación (Gore et al., 1988)
ha determinado la distribución de los genotipos de la IL-1a y b en pacientes
con periodontitis crónica y controles sanos comparables. Los sujetos eran 32
pacientes caucásicos con periodontitis crónica, de sexo y edad equiparables
con 32 sujetos caucásicos de control, sin signos clínicos de enfermedad
periodontal. Hallaron que la frecuencia de genotipos de la IL-1b incluido el
alelo 2 del polimorfismo bialélico en +3953 de longitud de restricción de la
IL-1b aumentó significativamente en pacientes con periodontitis crónica
avanzada en comparación con los que tenían una enfermedad inicial y moderada.
Además, la presencia del alelo 2 de este tipo se asoció a un aumento de
la producción de IL-1b por leucocitos PMN de sangre periférica activados de
pacientes con enfermedad avanzada, aunque este aumento no alcanzó significación
estadística. Los hallazgos también demostraron un desequilibrio
significativo entre el alelo 2 del polimorfismo en +3953 de la IL-1b y el
alelo 2 del polimorfismo bialélico en –889 de la IL-1a en pacientes con
periodontitis en comparación con los controles sanos. Estos resultados confirman
el posible papel de los polimorfismos génicos de la IL-1a y b en la
predisposición a la periodontitis crónica.
También se han publicado otros estudios sobre este tema (Price et al.,
1999; Ehmke et al., 1999; Engebretson et al., 1999; Galbraith et al., 1999;
McGuire et al., 1999; Armitage et al., 2000; McDevitt et al., 2000). Sin
embargo, los resultados han sido variables, algunos a favor y otros en contra
de esta relación. Otro estudio de casos y controles de esta relación (Papapanou
et al., 2001) mostró que, aunque el genotipo compuesto de la IL-1 no se
correlacionó con la gravedad de la periodontitis crónica en los pacientes, no
consiguió distinguir entre pacientes con periodontitis y controles sanos.
Tai et al. (2002) compararon los polimorfismos de genes del antagonista
del receptor de IL-1a, IL-1b e IL-1 (IL-1ra, IL-1 receptor antagonist) en 47
sujetos japoneses con periodontitis de inicio temprano generalizada (PIP-G)
y 97 sujetos sanos. Todos estos genes se encuentran en la misma área del
brazo largo del cromosoma 2. La proteína IL-1ra se une al receptor de la IL-1
para bloquear su unión y, por tanto, su función. En base a los criterios clínicos
y las edades (23-35 años) de los sujetos con PIP-G, es difícil saber si
representaban una periodontitis rápidamente progresiva y/o una periodontitis
posjuvenil. No hallaron diferencias entre los grupos de polimorfismos de
IL-1a o IL-1b, pero sí una diferencia significativa (p = 0,005, OR [cociente
de posibilidad, odds ratio] 4,12) de polimorfismos del gen del IL-1ra. Sin
embargo, otro estudio en una población chilena (Quappe et al., 2004) sobre
el papel de los genes de la IL-1a y 1b en la progresión de la periodontitis
agresiva confirmó una asociación positiva entre este trastorno y la presencia
del polimorfismo del alelo 2 en +3954 de la IL-1b.
En otro estudio llevado a cabo en Chile, López et al. (2005) realizaron una
investigación para determinar la prevalencia de polimorfismos en 889 de la
IL-1a y en +3954 (antes +3953) de la IL-1b y su asociación con la periodontitis.
Se realizó un estudio de casos y controles de 330 casos de pacientes
con periodontitis y 101 controles sanos. Se analizó el ADN genómico del
polimorfismo en la posición 889 del gen de la IL-1a y en la posición +3954
del gen de la IL-1b por amplificación con reacción en cadena de la polimerasa
(PCR, polymerase chain reaction) seguido de la digestión con enzimas
de restricción y electroforesis en gel. Las características demográficas y
socioeconómicas de los sujetos fueron similares en los casos y en los controles
y se halló una frecuencia más alta, aunque no significativa, de locus
heterocigoto en 889 de la IL-1a en los casos pero no en los controles. La
frecuencia del locus heterocigoto en +3954 de la IL-1b fue significativamente
más alta en los casos que en los controles y se asoció a periodontitis
(p = 0,001). El estado homocigoto del alelo 1 en +3954 de la IL-1b fue un
factor protector de periodontitis (p = 0,001). La prevalencia de genotipo positivo
(al menos un alelo 2 presente en cada locus) fue significativamente más
alta en los casos (26,06%) que en los controles (9,9%) y se asoció significativamente
a periodontitis (p = 0,001), independientemente del hábito tabáquico
y de la gravedad de la periodontitis. La sensibilidad del genotipo
positivo fue del 26%, la especificidad del 90% y el valor predictivo positivo,
del 89%. Dentro de los límites de este estudio, los resultados muestran que
los individuos portadores del genotipo positivo tienen un riesgo significativamente
mayor de desarrollar periodontitis.
Moreira et al. (2007) también hallaron que el polimorfismo del gen de la
IL-1a (+889) se asoció a enfermedad periodontal crónica en una muestra de
individuos brasileños.
A este respecto, Li et al. (2004) también investigaron si los genotipos y/o
alelos específicos de la interleucina 1 (IL-1) podrían utilizarse para predecir
la predisposición a la periodontitis agresiva generalizada (PAg-G) en individuos
chinos. El grupo de PAg-G constaba de 122 pacientes, y el grupo control,
de 95 sujetos sanos. Los polimorfismos de nucleótido único en IL-1a
(+4845) e IL-1b (-511, +3954) se analizaron por polimorfismo de longitud
de fragmentos de restricción con reacción en cadena de la polimerasa estándar
(PCR-RFLP, polymerase chain reaction-restriction fragment length
polymorphism). El polimorfismo de un número variable de repeticiones en
tándem (VNTR, variable number tandem repeat) en el intrón 2 de IL-1RN se
detectó por amplificación de PCR y análisis del tamaño de los fragmentos.
No se halló ninguna asociación significativa de los polimorfismos de la IL-1
con la PAg-G en los sujetos no estratificados. Sin embargo, cuando los casos
se separaron por género, las frecuencias de genotipo A2+ y alelo 2 en +4845
de la IL-1a aumentaron significativamente en el genotipo de los pacientes