Periodoncia.Eley.6a.Ed

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localizan en el mismo gen, pero se separan en la traducción como productos
proteicos distintos (Salier et al., 1996). En la síntesis de los miembros de la
familia de inhibidores de la inter-a-tripsina intervienen como mínimo cuatro
genes, que codifican las cadenas pesadas de la proteína final y se conocen
como H1-H4. Cada una de estas cadenas pesadas puede asociarse luego con
la bicunina para formar un inhibidor funcional.
Posiblemente, existen otros inhibidores de la elastasa gingival de bajo
peso molecular, que son la antileucoproteinasa derivada de la piel de 12 kDa
(SKALP) (Molhuizen y Schalkwijk, 1995) y las serpinas de 27-31 kDa, que
se asocian con la matriz extracelular y los fibroblastos (Rao et al., 1995). Se
ha hallado la SKALP en células epiteliales bucales y del tejido gingival (Cox
et al., 2003). Algunos estudios han confirmado la presencia de SLPI en saliva
de parótida y que han demostrado que es segregada por las células del epitelio
gingival (Cox et al., 2001). Además, Booth et al. (2006) observaron que
las proteasas y sus inhibidores en el LCG y en la saliva se relacionaban mejor
con la actividad de la elastasa en estos líquidos que las variables clínicas, y
concluyeron que el SLPI puede ser un importante inhibidor de la actividad de
la elastasa en el periodonto.
La presencia de múltiples inhibidores de la elastasa y su producción en
grandes cantidades probablemente reflejan la potencial capacidad destructiva
de la elastasa en los tejidos del huésped. Esto se refleja en la alta predisposición
para desarrollar enfisema pulmonar en los pacientes genéticamente
deficientes en a 1
-antiproteinasa (Perlmutter y Pierce, 1989).
El gen de la a 1
PI está plenamente caracterizado, igual que las formas
humanas de la deficiencia genética de a 1
PI. Esto se atribuye a dos alelos
mutantes, PI*Z y PI*S (Crystal, 1994). En comparación con el alelo normal
(PI*M), el alelo PI*Z se caracteriza por una sustitución de G por A en el exón
5, lo que codifica un cambio de glutamina a lisina en la posición 342 (Nukiwa
et al., 1986). El PI*S se caracteriza por una sustitución de A por T en el exón
3, de 7 exones, lo que codifica un cambio de glutamina a valina en la posición
264 (Long et al., 1984).
Se sabe que las deficiencias genéticas de la a 1
PI predisponen al desarrollo
de cirrosis hepática y enfermedades inflamatorias como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, paniculitis y, posiblemente, enfermedad intestinal
inflamatoria (Mahadeva y Lomas, 1998; Smith et al., 1989; OMS 1998; Yang
et al., 2000). Incluso las deficiencias leves o intermedias (heterocigotos que
contienen el alelo PI*M, PI*S y PI*Z) se han asociado con una reducción de
la función pulmonar en comparación con los homocigotos PI*M (Dahl et al.,
2001). En individuos PI*ZZ, se cree que la destrucción del tejido pulmonar y
la aparición del enfisema se deben a un desequilibrio entre las enzimas proteolíticas
y sus inhibidores en los focos de inflamación (Steenbergen, 1993).
Se ha planteado la hipótesis de que un desequilibrio proteasa/inhibidor
también podría ser importante para la velocidad de progresión de la periodontitis
crónica (Cox, 1995; Fokkema et al., 1998). Fokkema et al. (1998)
compararon el estado periodontal de individuos con una deficiencia grave de
la a 1
PI con el estado periodontal de controles normales y observaron un
aumento significativo en el porcentaje de bolsas profundas en individuos con
deficiencia de la a 1
PI. Anteriormente Peterson y Marsh (1979) describieron
una prevalencia del 34% para el fenotipo deficiente en a 1
PI, en 50 individuos
con periodontitis avanzada. Esto parece representar un aumento importante
en las deficiencias de a 1
PI leves e intermedias en este trastorno, en comparación
con un grupo control periodontalmente sano o con el nivel regional de
Estados Unidos. Este porcentaje también es superior al de los fenotipos deficientes
en a 1
PI descritos en la población mundial sana (Hutchison, 1998;
OMS, 1998). Sin embargo, en otro pequeño estudio controlado (Scott et al.,
2002) no pudo hallarse asociación entre los alelos PI* mutantes y la periodontitis.
Por tanto, es probable que se necesiten grandes estudios controlados
para resolver totalmente esta cuestión.
Petropoulou et al. (2003) compararon los niveles de formas naturales e
inactivas de a 1
PI en los líquidos inflamatorios extracelulares en humanos. En
el LCG de individuos con periodontitis crónica hallaron un 73,5 ± 16,6% de
a 1
PI inactiva en comparación con el plasma humano normal (8,4 ± 4,9%),
con el líquido sinovial de la rodilla de pacientes con artritis reumatoide
(8,0 ± 1,2%) y de pacientes con artritis (8,6 ± 8,2), y con el plasma de pacientes
con artritis (95,7 ± 4,8%). Los altos valores de a 1
PI inactiva en individuos
con periodontitis podrían deberse a las proteasas bacterianas en la bolsa
periodontal. Si esta situación se produjera en el tejido gingival, esto permitiría
a las serina proteinasas intervenir en la descomposición del tejido en la
periodontitis crónica. Sin embargo, la situación probablemente es diferente
en los tejidos gingivales.
Control de las enzimas proteolíticas
Macrófagos, fibroblastos y el medio extracelular contienen inhibidores de las
proteinasas: inhibidor de la a 1
-proteinasa (a 1
PI) y a 2
-macroglobulina (a 2
M)
(Kennett et al., 1995). También se encuentran cistatinas A y B en PMN y
monocitos, respectivamente (Henskens et al., 1996a; Turk y Bode, 1991;
Turk et al., 2000), TIMP en células epiteliales y macrófagos (Ryan et al.,
1996), y SLPI y SKALP en células epiteliales y mastocitos (Cox et al., 2001;
Westin et al., 1999; Odum y Nielsen, 1994). Por tanto, el tejido gingival tiene
el aporte de todos los inhibidores de las proteinasas necesarios. Por consiguiente,
la enzima activa en estos tejidos sólo puede causar daño si existe un
desequilibrio enzima/inhibidor, lo que podría producirse en el entorno próximo
a estas células donde podría ocurrir un efecto bystander (daño colateral).
También podría ser una manifestación local de la actividad episódica de
la enfermedad periodontal.
El control de la síntesis y secreción de proteinasas e inhibidores en la salud
y en la enfermedad es consecuencia de la activación del gen o genes correspondientes
mediante el sistema de mensajeros celulares, que está bajo el control
de la activación de receptores de la superficie celular mediada por el
factor de crecimiento o citocina correspondiente. La transcripción de estas
enzimas en las células inflamatorias está hiperregulada por las citocinas
proinflamatorias (Uitto et al., 2003; Owen y Campbell, 1999) (v. fig. 3.1). En
este sentido, se ha observado que la IL-1b puede hiperregular la MMP-3 en
el ARNm y las proteínas, en las células del ligamento periodontal (Nakaya et
al., 1997), y podría controlar la liberación de esta proteinasa en condiciones
de salud y de enfermedad. Las MMP (Uitto et al., 2003; Owen y Campbell,
1999) también están hiperreguladas por varios factores de crecimiento
(v. fig. 3.1). Se segregan como proenzimas que deben activarse mediante la
ruptura de la prosecuencia antes de convertirse en funcionales. Además, también
se ha observado que IL-1b y TNF-a estimulan la liberación de catepsina
B (Hussain et al., 1997) y el TNF-a estimula la liberación de dipeptidil peptidasa
IV (Kennett et al., 1997c) en cultivos de fibroblastos gingivales.
La migración de las proteinasas a la membrana de la superficie celular
también está mediada por las citocinas, la fagocitosis y la exposición a inmunoclomplejos
y sustratos opsonizados. En concreto, las serina proteinasas se
unen a la membrana de la superficie celular, situación en la que se activan.
Para que funcionen en la proteólisis, estas proteinasas deben eludir las
actividades de sus inhibidores, que están presentes en gran cantidad en el
suero y en el líquido hístico. Esto se puede lograr mediante varios mecanismos
(Uitto et al., 2003; Owen y Campbell, 1999). Primero, los inhibidores
pueden inhibirse a sí mismos por escisión, llevada a cabo por algunas proteinasas
o por las ROS liberadas por las células inflamatorias. Segundo, la
unión de las proteinasas a la superficie de la membrana celular puede impedir
el acceso del inhibidor a la enzima. Tercero, cuando las células entran en
contacto con su sustrato, la zona de actividad entre ellas puede compartimentalizarse
entre la membrana de superficie y la proteinasa unida activa y el
sustrato. Esto limitaría gravemente el acceso de las moléculas inhibidoras.
Por último, la estrecha unión entre las serina proteinasas y las MMP y sus
sustratos también puede impedir la entrada de moléculas inhibidoras.
Degradación de tejido conjuntivo mediante
las proteinasas de las células inflamatorias
Los proteoglucanos pueden ser degradados a pH neutro por la elastasa y la
catepsina G (serina proteinasas, SP), y a pH ácido por la catepsina B (cisteína
proteinasa, CP) y la catepsina D (carboxilproteinasa).
Las colagenasas (MMP) pueden ser activadas a pH neutro por la triptasa
y la plasmina (SP), y a pH ácido por la catepsina B (CP). Las regiones