kısım 1 temel kalp yetersizliÄi - Rasim Enar
kısım 1 temel kalp yetersizliÄi - Rasim Enar
kısım 1 temel kalp yetersizliÄi - Rasim Enar
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Nörohormonal Kalp Yetersizliği ve Sol Ventrikülün Yeniden Biçimlenmesi (Remodeling) 175<br />
a. Metalloproteinazlar (MMP): Kollajeni yıkarlar ve<br />
TIMPs (Tısue inhibitors of matrix metalloproteinases; matriks<br />
metalloproteinazları inhibitörleri) metalloproteinazların<br />
bu etkisini kısıtlamaktadır (Şekil 14).<br />
Birçok MMP izoformlarından MMP-9 ve TIMP-1 ve<br />
-2 insanlarda önemlidir.<br />
• MMP-TIMPs dengesi MMP lehine bozulunca; artmış<br />
MMP aktivitesi ile kollajen çapraz-bağları dejenere<br />
olmakta ve bozulmakta; hipertrofik SV’de dilatasyon<br />
başlamaktadır. Gelişmekte olan ventriküler<br />
dilatasyon, ayrıca ventrikül miyokardının dejenerasyonunu<br />
daha fazla presipite etmektedir, bu mekanizmalar;<br />
nörohumoral aktivasyon ve gerilmenin<br />
sebep olduğu apoptozis ile oksidatif strestir.<br />
b. Hücresel büyümeyi başlatıcılar: Anj-II, α- agonistler,<br />
TNF-α ve mekanik gerilme. Aktif oksijen-radikallerinin<br />
oluşumunu artırırlar (ROS; reactive oxygen species).<br />
ROS uyarılmasının sonuçları, etkin olarak adaptif ve<br />
maladaptif sinyallerin her ikisine de sahiptir; hipertrofik<br />
cevap; düşük oranda ROS teşekkülünden fibrozise<br />
ve yüksek oranda miyosit ölümüne kadar oldukça geniş<br />
bir patolojik spektrumdan sorumludur. ROS oluşumu<br />
endotelyal nitrik oksid (NO) sentaz (eNOS) tarafından<br />
da uyarılmaktadır.<br />
eNOS blokajı ROS oluşumunu azaltmıştır.<br />
İleri derece basınçla yüklenmiş <strong>kalp</strong>te; sadece çok<br />
hafif konsantrik hipertrofi gelişmiş fakat, dilatasyon olmamıştır;<br />
sonuçta normal SV kavitesi ile küçük miktarda<br />
fibroz meydana gelmiştir.<br />
Yüksek oranda ROS teşekkülü ayrıca SVH’den SV<br />
yetersizliğine geçişe yardımcı olabilir. Oksidatif stresin<br />
plazma ve miyokardiyal markerleri, kronik sistolik SV<br />
yetersizlğinde yükselmiştir; bu artış KY’nin klinik ciddiyeti<br />
ile ilişkilidir.<br />
c. Adrenerjik ve RAAS aktivasyonu: Vertriküler dilatasyonu<br />
artırarak klinik KY’ye geçişi hızlandırdığı tahmin<br />
edilmektedir.<br />
Adrenerjik ve hücresel hiperadrenerjik sinyaller ile<br />
başlatıldıktan sonra; adrenerjik sinyaller muh<strong>temel</strong>en<br />
MMP aktivasyonunu şiddetlendirebilir, sonraki ise miyokardiyal<br />
adrenerjik reseptörleri azaltarak-düzenlenmesi<br />
(downregulation) ve hiperfosforilasyon ile sarkolemmal<br />
kalsiyum-salan kanalların inhibiyonuna sebep<br />
olmaktadır; böylece SV fonksiyonlarında daha fazla<br />
mekanik disfonksiyon gelişir. Adrenerjik sinyal hücrenin<br />
kalsiyum yüklenmesi ve bunun tetiklediği apoptotik<br />
kardiyomiyosit ölümüne götürebilir.<br />
d. Artmış miyokardiyal Anj-II: Yukarıdaki patofizyolojik<br />
süreçlere ilave olarak, sitozolik kalsiyumda artışa<br />
ve ROS teşekkülüne bağlı olarak apoptozisi şiddetlendirmektedir.<br />
Bunların ötesinde Anj-II, profibrotik mediyatörlerin<br />
ekspresyonunu (dışa vurumu) da artırır.<br />
• ACEİ’ler, TFG-β’yı bloke ederek miyokardiyal ve<br />
perivasküler fibrozisi azaltır.<br />
• Dolaşımda yükselmiş Anj-II, sodyum ve suyun<br />
renal absorbsiyonunu artırak su retansiyonuna sebep<br />
olur ve böylece <strong>kalp</strong> üzerinde artmış volum yükünde<br />
daha fazla gerilmeye neden olarak, başka patolojik<br />
anormallikler meydana getirir. Artmış Anj-II’nin yönettiği<br />
aldosteron salımı sodyum retansiyonu ve kardiyak<br />
fibrozun her ikisini de artırır. Fibrozis ve artmış hücre<br />
ölümünün kombinasyonu, miyokardiyumu histolojik<br />
ve fonksiyonel disorganizasyona götürür, sonucu; kötü<br />
kasılan miyokardtır.<br />
• Siklik GMP ile, yönetilen inhibitör kardiyovasküler<br />
sinyaller, zararlı adrenerjik etkiler ile mücadele etmektedir.<br />
Daha ötesi bu sinyaller siklik-GMP sentezini<br />
genetik olarak artırırlar.<br />
Siklik-GMP; yükselmiş basıncın meydana getirdiği<br />
patolojik SV remodellingini inhibe eder.<br />
• Sildenafil, siklik-GMP’nin yıkımını inhibe ederek<br />
ve büyüme yolunu aktive ederek aortik obstrükstriksiyonun<br />
(AS gibi) oluşturduğu yetersizlik ve hipertrofiyi<br />
önlemekte ve geriletmektedir.<br />
Siklik-GMP NO oluşmasına sebep olmaktadır. Sidenafil<br />
ayrıca KY hastalarında sistemik vazodilatördür;<br />
vasküler sertliği ve vazokonstriksiyonu azaltmaktadır<br />
(sistemik ve pulmoner vasküler rezistansı düşürür).<br />
KY’de akciğer konjesyonludur, sildenafil pulmoner vasküler<br />
rezistansı düşürerek alveolar gaz değişimini artırabilir.<br />
• Ventrikül adalesinin pasif gerilmesi TNF-α mRNA<br />
sentezini artırmaktadır. Düşük düzeylerde TNF-α uyarılması,<br />
yaşamı-uzatan yolları (gp130 reseptör) artıran<br />
diğer sitokinler (kardiyotropin-1) ile bağlantılıdır (Şekil<br />
14).<br />
Kardiyotropin-1, apoptotik ölümden korumaktadır.<br />
Artmış miyokard mRNA TNF-α ekspresyonu mitral<br />
regürjitasyonunda saptanmıştır, mitral kapak cerrahisi<br />
ile yetersizliğin sebep olduğu volum yüklenmesi düzeltildikten<br />
sonra mRNA TNF-α dışavurumu (ekspresyon)<br />
azalmış veya geriye dönmüştür. TNF-α fazlalığı maladaptif<br />
cevaplara sebep olmaktadır; KY’nin ciddiyetini<br />
artırmaktadır (AS ve MR’nin herikisinde de).<br />
Diğer maladaptiv uyarılar: (1) gerilmenin sebep olduğu<br />
ROS salımı; apoptozis ve miyosit harabiyetini<br />
artırır. (2) Artmış MMP aktivitesi, interstisiyel kollajen<br />
yıkımı ve reaktif fibrozis odaklarının teşekkülü ile ilişkilendirilmiştir;<br />
bu patoloji basıncın sebep olduğu SV<br />
hipertrofisinin son evresine benzemektedir (Şekil 14).<br />
Volum yüklenmesi atriyal natiüretik peptid (ANP) salımına<br />
sebep olmuştur, ANP kardiyak hipertrofiyi şiddetlendirmiştir.
Change language