Medizinische Physik 3: Medizinische Laserphysik [2004]

170 C. Cremer
Weiterentwicklung von Computermodellen der Genomarchitektur ab, die in
zunehmender Weise auch die physikalischen, chemischen, biochemischen,
molekularbiologischen und biologischen ” Randbedingungen“ einbezieht
( ” Theoretische Biophysik des Zellkerns“).
Ein menschliches Chromosom mittlerer Größe besitzt (inklusive Proteine)
mehrere Milliarden Atome und ca. 150 Mio. Basenpaare. Eine atomare Struktursimulation
eines gesamten Chromosomenterritoriums oder gar eines Zellkerns
auf dieser Ebene und unter Einbeziehung der o.g. Randbedingungen
wäre derzeit vermutlich ein aussichtloses Unternehmen.
Ein Weg zur Lösung besteht darin, bei möglichst einfachen geometrischen
Modellen zu beginnen [27, 68] und dann zu immer komplexeren Modellen
fortzuschreiten. Dies kann auf verschiedenen Ebenen geschehen. Zum Beispiel
kann man bei ganzen Domänen oder sogar Territorien als ” Element“ beginnen.
Bei der Struktursimulation der Domänen selbst kann man z.B. einfache
geordnete Elemente wie eine 30 nm Faser annehmen oder auch von
einem ” Zig-Zag“-Modell des Chromatins [102] ausgehen. Je nach Annahmen
über die Wechselwirkungskräfte und Randbedingungen können dabei
Strukturen mit höchst unterschiedlichen Ordnungsgraden simuliert werden.
Eine Übertragung der formalen Grundprinzipien der Bildung von 3D-Proteinstrukturen
aus der Faltung zunächst linearer Polyaminosäureketten [78, 95]
würde z.B. die Möglichkeit ergeben, dass auch die nach der Replikation
zunächst linearen DNA-Doppelstränge sich spontan zu höchst komplexen
3D-Strukturen von funktioneller Bedeutung falten könnten. Derzeit erscheint
es nicht mehr ausgeschlossen, dass auch die DNA die für eine derartige
Übertragung erforderlichen Wechselwirkungsmechanismen besitzt: außer den
abstoßenden elektrostatischen Kräften der Phospatgruppen sind auch sequenzspezifische
anziehende Wechselwirkungen denkbar, z.B. über die Bildung
tripelhelikaler Abschnitte [99]; die für die Strukturbildung von Proteinen
wichtige Disulfidbrückenfunktion könnte bei DNA durch DNA-sequenzspezifische
” Linker“-Proteine gegeben sein.
Wie oben angedeutet, kann die Weiterentwicklung von Computermodellen
für sich selbst ein äußerst reichhaltiges Spektrum von Chromatinmodellen
generieren; offensichtlich wird eine sinnvolle Modellbildung nur in ständigem
Vergleich mit quantitativen Strukturmessungen am tatsächlich existierenden
Chromatin möglich sein.
Die Integration von theoretischer Modellbildung und experimentellen
quantitativen Verfahren in einer Biophysik des Zellkerns lässt ein wesentlich
vertieftes Verständnis der funktionellen Organisation des Genoms erwarten;
daraus ergibt sich auch eine unmittelbare Relevanz für eine dreidimensionale
Genompathologie.
Verfahren der konfokalen Mikroskopie und andere Methoden der hochauflösenden
dreidimensionalen Bildgewinnung können hier weitere wichtige
Beiträge leisten.