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Vademécum
preciso de acción no es del todo conocido pero se sabe que actúa
a través de la producción de uniones cruzadas intercordonales
provocando ruptura y dificultando la reparación del DNA.
La ciclofosfamida no es específica de ninguna fase del ciclo
celular y puede actuar en cualquier etapa del ciclo, aunque las
células son más sensibles al final de la fase G1 y S, teniendo
mayor afinidad por los tejidos de proliferación rápida en donde
existe mayor proporción de células en constante división
interfiriendo con su crecimiento.
Para que la ciclofosfamida desarrolle su acción biológica se
requiere que sea activada, ya que por si sola carece de acción
alquilante. Dicha activación es mediada por un proceso de varios
pasos que involucra al sistema de oxidasa hepático de la citocromo
P-450. El primer paso es la conversión de la ciclofosfamida en 4hidroxiciclofosfamida,
este metabolito reingresa nuevamente a la
circulación sanguínea y es transportado hacia los sitios efectores
cruzando la membrana celular y sufriendo una conversión a
aldofosfamida la que se divide por medio de una reacción.
La acroleína puede ser la responsable de producir cistitis
hemorrágica la cual puede prevenirse con la administración de
N-acetil cisteina u otros compuestos sulfidrilos como mesna,
que reacciona rápidamente con la acroleína en la vejiga.
La ciclofosfamida es bien absorbida a través del tracto
gastrointestinal cuando se administra por vía oral, tiene una
biodisponibilidad superior al 75%. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan en una hora aproximadamente.
Solo cerca del 10% se une a proteínas plasmáticas aunque
algunos metabolitos activos se unen en una proporción mayor
al 60%. La vida media de la ciclofosfamida es de 2 a 10 horas.
La biotransformación es hepática incluyendo la activación
inicial y la degradación subsecuente. Se han identificado
varios metabolitos citotóxicos como la acroleína y la mostaza
de fosforamida así como otros metabolitos inactivos como la
4-cetociclofosfamida y la carboxifosfamida. Los metabolitos
alcanzan su concentración plasmática máxima 2 a 3 horas
después de la inyección intravenosa. No se ha demostrado si un
solo compuesto es responsable de las acciones terapéuticas o
tóxicas de la ciclofosfamida. La eliminación de la ciclofosfamida
es por la orina principalmente en forma de metabolitos aunque
cerca del 10% es excretada sin cambios.
CONTRAINDICACIONES:
No se administre a personas con antecedentes de hipersensibilidad
a la ciclofosfamida. El uso continuo de ciclofosfamida está
contraindicado en pacientes con depresión grave de la médula
ósea y en presencia de infecciones no tratadas. Asimismo, no
deberá ser utilizada durante el embarazo y la lactancia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS GENERALES:
La administración de ciclofosfamida debe ser bajo la supervisión
de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica
e inmunosupresora. Las dosis de ciclofosfamida deben de ser
ajustadas individualmente para cada paciente de acuerdo a la
respuesta clínica y/o a la presencia de toxicidad.
El desarrollo de nefropatía por ácido úrico en pacientes con
leucemia y linfoma puede ser prevenido con una hidratación oral
adecuada. Si las concentraciones de ácido úrico se mantienen
elevadas, puede ser necesaria la alcalinización urinaria.
Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica se recomienda que
la ciclofosfamida se administre por la mañana para dar tiempo
a que los metabolitos sean excretados en el transcurso del día.
La vejiga debe vaciarse frecuentemente para evitar el contacto
prolongado de los metabolitos irritantes sobre la mucosa vesical.
La hidratación adecuada puede de igual forma prevenir la cistitis,
sin embargo, la ciclofosfamida puede provocar síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética, por lo que se
debe realizar un control estricto de líquidos. Se debe suspender
el tratamiento ante cualquier signo de cistitis hemorrágica y la
reanudación debe ser con mucha precaución ya que la recurrencia
es común. Si se presenta leucopenia o trombocitopenia grave la
ciclofosfamida debe suspenderse hasta obtener recuentos de
leucocitos y plaquetas dentro de niveles satisfactorios. Después
se puede nuevamente administrar a dosis menores. En leucemias
agudas la ciclofosfamida puede ser administrada a pesar de la
presencia de trombocitopenia y hemorragia. En algunos casos
se ha presentado aumento del recuento plaquetario y cese de
la hemorragia, pero en otros ha sido necesaria la transfusión de
plaquetas.
Se debe poner especial cuidado en los pacientes que desarrollen
trombocitopenia como consecuencia del tratamiento con
ciclofosfamida y se deberá evitar toda clase de procedimientos
invasivos cuando esto sea posible. El uso de catéteres
implantables como Port-A-Cath® son recomendables para
disminuir la frecuencia de venopunciones. Se debe de examinar
frecuentemente los sitios de venopunción, piel, mucosas,
evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta.
Además, se debe evitar la administración de antinflamatorios
no esteroideos y alcohol por el riesgo de ocasionar hemorragia
gastrointestinal.
Los pacientes que desarrollen leucopenia durante el tratamiento
deben ser observados cuidadosamente para descartar
oportunamente cualquier signo de infección. En aquellos
neutropénicos que presentan fiebre, se les iniciará tratamiento
empírico hasta obtener los resultados de los exámenes
correspondientes.
PRECAUCIONES Y RESTRICCIÓN DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
La ciclofosfamida no debe ser utilizada durante el embarazo
debido a que cruza la barrera placentaria y puede causar
anomalías fetales.
Las mujeres en edad fértil con posibilidades de quedar
embarazadas deberán utilizar métodos efectivos de
anticoncepción.
La ciclofosfamida se excreta en la leche materna. Debido al
potencial para causar efectos adversos en el recién nacido no se
recomienda la lactancia durante el tratamiento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Se pueden presentar náuseas y vómito comúnmente con el uso
de ciclofosfamida. Con menos frecuencia puede ocurrir anorexia,
malestar abdominal y diarrea.
Se han reportado casos aislados de colitis hemorrágica,
estomatitis, rinitis, ictericia y cefalea. Estos efectos remiten por
lo general al suspender el tratamiento.
Se ha reportado también alopecia, hiperpigmentación de la piel y
muy rara vez irritación en el sitio de aplicación.
El efecto adverso más significativo es la mielosupresión, la
cual se manifiesta principalmente por leucopenia y en algunas
ocasiones por trombocitopenia. Estos trastornos son reversibles
también al suspender el tratamiento.
Se han presentado casos graves de cistitis hemorrágica en
pacientes tratados con ciclofosfamida. La protección con
Mesna ha sido de utilidad, inclusive puede ser utilizado
concomitantemente con dosis altas de ciclofosfamida para
prevenir la toxicidad sobre la vejiga. Se puede desarrollar fibrosis
de la vejiga urinaria con o sin necrosis tubular aguda.
El tratamiento con ciclofosfamida puede conducir a síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética.
La ciclofosfamida puede ser cardiotóxica. El algunos pacientes
se ha observado cardiotoxicidad cuando recibieron dosis altas
de ciclofosfamida, en un rango de 120 a 240 mg/kg de peso
en un corto período de tiempo y finalmente cuando se utilizaron
regímenes terapéuticos en combinación. Se han presentado
casos severos y algunas veces fatales de insuficiencia
cardiaca congestiva y han ocurrido pocos días después de la
administración o con un ciclo de dosis altas de ciclofosfamida.
El examen histopatológico reportó principalmente miocarditis
hemorrágica, hemopericardio que se presentó secundariamente
a miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica. También se ha
reportado pericarditis independiente de hemopericardio.
Cuando se ha utilizado la ciclofosfamida por períodos
prolongados y con dosis altas se ha llegado a reportar fibrosis
pulmonar intersticial.
En raras ocasiones se han reportado reacciones anafilácticas
graves, pudiéndose presentar también sensibilidad cruzada a los
agentes alquilantes.