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Músculos de la vesícula biliar, conducto biliar así como esófago e
intestino incluyendo los esfínteres. Farmacocinética: Trinitrato de
glicérilo es totalmente absorbido por intestino. Sin embargo esta
sujeto a un extenso metabolismo de primer paso hepático, así
como una hidrólisis espontánea en la sangre. En pared vascular
se produce una elevada unión y acumulación de eritrocitos. A
pesar de la dosificación constante y los niveles constantes de nitratos
la eficacia disminuye. La tolerancia existente desaparece al cabo de
24 horas de interrumpir la terapia. Con administración intermitente
no se ha observado tolerancia. Tras la administración sublingual, el
Trinitrato de glicérilo se absorbe rápidamente de la cavidad bucal.
La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 %. La
semivida de eliminación de Trinitrato de glicérilo es breve. Tras la
administración sublingual se constatan valores de 2.5 a 44 minutos.
Tras la administración IV se observan valores de 2 a 2.5 minutos.
Trinitrato de glicérilo se metabóliza en el hígado así como en muchas
otras células, p.ej. en los eritrocitos, con ruptura de uno o mas
grupos nitrato. Trinitrato de glicérilo es metabolizado por hidrólisis
a dininitratos y mononitrato, se produce una eliminación renal de los
metabolitos. Nivel terapéutico de Trinitrato de glicérilo en sangre:
0.1 ng/ml a 3 (-5) ng/ml. Datos de seguridad preclínica: Dosis
fatales de Trinitrato de glicérilo han sido reportadas con la ingesta
de 2 g. a. Toxicidad aguda DL50: Rata: IV 40,83 mg/Kg. peso
corporal. Perro: IV 19,00 mg/Kg. peso corporal.
La autopsia de los animales tratados no revelo ninguna
particularidad patológica. b. Toxicidad subcrónica En un est udio
de 13 semanas se administró Trinitrato de glicérilo oralmente:
Perros: hasta 5 mg/Kg/día. Ratas: hasta 234 mg/kg7dia.
Ratones: hasta 608 mg/kg/día. Sin que se constatara ningún
signo de efectos tóxicos. Solo las ratas mostraron un retraso en
el aumento de peso a las dosis elevadas. c. Toxicidad crónica.
Se administraron dosis orales de hasta 25 mg/kg/día a perros
durante un periodo de 12 meses. Solo se observó una ligera
formación de metahemoglobina dependiente de la dosis. En
las ratas, no se observaron efectos tóxicos estadísticamente
significativos en comparación con el grupo control tras la
administración de hasta 38.1 mg/kg/día durante dos años. A dosis
más elevadas el aumento de peso se retrasó considerablemente
y se detectó formación de metahemoglobina así como cambios
hepatocelulares. Se administraron hasta 114 mg/kg/día a
ratones durante dos años. Dichas cantidades se toleraron sin
mostrar signo alguno de toxicidad. A dosis mas altas puede
producirse una reducción del aumento de peso y la formación de
metahemoglobina. No se observaron otros efectos tóxicos.
CONTRAINDICACIONES:
Trinitrato de glicérilo - Angiopohl ® - no debe emplearse en
pacientes con:
• Hipersensibilidad a compuestos nitrogenados. • Insuficiencia
circulatoria aguda (choque, colapso circulatorio) • Choque
cardiogénico, salvo que con fármacos positivamente inotropicos
o contrapulsación intraaórtica se garantice una presión
telediastólica ventricular izquierda suficientemente alta.
• Edema pulmonar tóxico. • Hipotensión grave (presión arterial
sistólica inferior a 90 mmHg). • Enfermedades asociadas a un
aumento de la presión intracraneal (hasta el momento solo se
ha observado una posterior elevación de la presión arterial en
asociación con la administración IV de altas dosis de Trinitrato
de glicérilo). • Hemorragia cerebral. Debido a un aumento
considerable en el efecto hipotensor y los efectos secundarios
severos resultantes (sincope, isquemia miocárdica paradójica)
a ciertos medicamentos (inhibidores de la fosfodiesterasa)
utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil o para la
hipertensión arterial pulmonar no deben ser administradas
concomitantemente a una terapia existente de fármacos donantes
de óxido nitrico (Angiophol®).
PRECAUCIONES GENERALES:
Trinitrato de glicérilo (Angiopohl®) debe administrarse
con precaución en casos de: • Cardiomiopatia obstructiva
hipertrófica, pericarditis constrictiva y taponamiento pericardico.
• Presiones de llenado bajas, p.ej. con infarto agudo del
miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (insuficiencia
ventricular izquierda). Debe evitarse una reducción de la presión
arterial sistólica por debajo de 90 mmHg. • Estenosis aortica
Vademécum
y/o mitral. • Tendencia a anomalías ortostáticas de la regulación
circulatoria. • Pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. •
Pacientes con insuficiencia hepática o renal graves. En pacientes
con volumen reducido, al inicio del tratamiento se debe indicar
una sustitución adecuada del volumen. Usarse con cuidado en
pacientes hipotensos, hipovolémicos, hipertensión intracraneana,
pericarditis constrictiva, taponamiento cardíaco y en problemas
circulatorios cerebrales. La metahemoglobinemia causada por
altas dosis, especialmente en aquellos individuos con deficiencia
de metahemoglobina reductasa. Esta metahemoglobinemia
se trata con altos flujos de oxígeno y con azul de metileno
endovenoso a dosis de 0.1-0.2 ml/kg (1 a 2 mg/kg). Se
recomienda la prehidratación IV con soluciones cristaloides para
minimizar la hipotensión arterial en la paciente obstétrica.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:
Angiopohl ® se encuentra clasificado en la categoría C dentro de los
factores de riesgo para el embarazo. Como precaución adicional,
Trinitrato de glicérilo (Angiopohl ® ) solo puede administrarse durante
el embarazo y la lactancia si el médico recomienda específicamente
el tratamiento, ya que no existe suficiente experiencia con mujeres
embarazadas o en el periodo de lactancia. Los estudios con animales
no han revelado muestra alguna de que se perjudique al feto.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Los efectos tóxicos de Trinitrato de glicérilo (Angiopohl ® )
son causados principalmente por vasodilatación y
metahemoglobinemia. Al inicio de la terapia, se produce con
frecuencia cefalea (inducidos por los nitratos), que suelen
desaparecer con el uso continuado. Puede producirse un
aumento de la frecuencia cardiaca o una disminución de la
presión arterial dependiente de la dosis. Así como palpitaciones,
bradicardia paradójica y colapsos, incremento del angor pectoris
y lipotimias. En caso de producirse una disminución mas grave
de la presión arterial (hipotensión arterial sistémica), la infusión
debe interrumpirse. Si no ocurre una recuperación espontánea,
es posible que tengan que tomarse medidas cardiovasculares,
como una sustitución de volumen. Pueden producirse casos
de vértigo, mareo, náuseas, vómitos, rubores transitorios, dolor
abdominal, rubicundez y reacciones cutáneas alérgicas. En
casos raros de una fuerte disminución de la presión arterial,
los síntomas de la angina de pecho pueden intensificarse
(reacción paradójica a nitratos). Se han observado en raras
ocasiones estados de colapso, a veces con disritmia cardiaca
con una frecuencia del pulso mas lenta (arritmia bradicardica) y
sincope cardiogénico. En casos individuales pueden producirse
dermatitis exfoliativa (inflamación de la piel). Se han constatado
casos de desarrollo de tolerancia y de tolerancia cruzada a
otros compuestos nitrogenados. Para evitar una atenuación o
una perdida de efecto, debe evitarse una dosificación elevada
continua. Durante la infusión de Angiopohl ® , puede producirse
una hipoxemia transitoria a causa de una redistribución relativa
del flujo sanguíneo en regiones alveolares hipoventiladas y en
pacientes con afecciones cardiacas coronarias puede causar
isquemia. Incluso cuando se utiliza tal como se recomienda,
este fármaco puede alterar la capacidad de conducir o de usar
maquinaria. Esto puede suceder en particular al inicio del
tratamiento, con un aumento de la dosificación, al cambiar la
especialidad farmacéutica, o cuando se emplea en combinación
con alcohol.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Deben tenerse en cuenta las siguientes interacciones de
Angiopohl®: La administración concomitante de fármacos
donantes de óxido nítrico (Angiophol®) y de ciertos medicamentos
(inhibidores de fosfodiesterasa) para el tratamiento de disfunción
eréctil o de la hipertensión arterial pulmonar potencializan el
efecto hipotensor. Por lo tanto la administración concomitante de
fármacos donantes de óxido nítrico, ejemplo la sustancia activa
de Angiophol®, y éstos medicamentos están contraindicados
(véase las contraindicaciones). Si un paciente tratado con estos
medicamentos para la disfunción eréctil o la hipertensión arterial
pulmonar necesita un nitrato rápidamente eficaz (en caso de
un ataque de angina de pecho agudo), el paciente deberá ser
monitoreado estrechamente. La toma concomitante de otros