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Vademécum
geSAMAf ®
LETROZOL
Tabletas
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada tableta contiene:
Letrozol 2.5 mg
Excipiente, c b p 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Su uso está indicado para el tratamiento del cáncer avanzado
en mujeres en estado post-menopáusico natural o provocado
artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que
hayan sido tratadas previamente con antiestrógenos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto
gastrointestinal. La absorción no es afectada por los alimentos. La
biotransformación es hepática, a través de las isoenzimas CYP3A4
y CYP2A6, siendo metabolizado lentamente a un metabolito
inactivo, cuyo conjugado glucuronido es excretado renalmente.
De esta forma, la depuración metabólica a un metabolito
carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación
principal de letrozol. La formación de metabolitos menores no
identificados y la excreción renal y fecal juegan sólo un papel
menor en la eliminación global de letrozol. Aproximadamente
el 90% del letrozol radiomarcado es recuperado en la orina.
Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con
C14, aproximadamente el 82% de la radioactividad en el plasma
correspondía al compuesto inalterado. Por lo tanto, la exposición
sistémica a los metabolitos es baja. Letrozol se une débilmente a
las proteínas plasmáticas y tiene un gran volumen de distribución
(aproximadamente 1.9 l/kg). La vida media de eliminación terminal
de letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración
plasmática al estado estacionario después de una dosis diaria
de 2.5 mg es alcanzada en 2 a 6 semanas. Las concentraciones
plasmáticas al estado estacionario son 1.5 a 2 veces más altas
que las pronosticadas a partir de las concentraciones medidas
después de una dosis única, indicando una leve no-linealidad en
la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5
mg. Sin embargo, las concentraciones al estado estacionario son
mantenidas por períodos prolongados, sin acumulación adicional
de la droga. La eliminación es renal, con una excreción urinaria
de aproximadamente el 90% de una dosis (aprox. el 75% como
el conjugado glucuronido del metabolito inactivo, 9% como 2
metabolitos no identificados y 6% como droga inalterada).
Poblaciones especiales: En un estudio en el que participaron
voluntarios con diversos grados de función renal (depuración de
creatinina en 24 horas de 9-116 ml/min), no se encontró ningún
efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis
única de 2.5 mg. En un estudio similar, en el que participaron
sujetos con diversos grados de función hepática, las medias de
los valores del ABC de los voluntarios con alteración hepática
moderada (calificación B de Child-Pugh) fueron 37% más altos
que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en
sujetos sin alteración de la función. En un estudio que comparó
la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en
ocho sujetos con cirrosis hepática y disfunción hepática severa
(calificación C de Child-Pugh), y en voluntarios sanos (n =
8), el ABC y t½ aumentaron en 95 y 187%, respectivamente.
Por lo tanto, se espera que las pacientes con cáncer mamario
y disfunción hepática severa sean expuestas a niveles más
altos de letrozol que aquellas pacientes sin disfunción hepática
severa. Sin embargo, ya que en pacientes que recibieron dosis
de 5 ó 10 mg/día no se observó un aumento en toxicidad, una
disminución de dosis en pacientes con disfunción hepática
severa parece no ser requerida, aunque dichas pacientes deben
mantenerse bajo una supervisión muy estrecha. Además, en dos
estudios bien controlados donde participaron 359 pacientes con
cáncer de mama avanzado, no se observó efecto alguno debido
a la disfunción renal (depuración calculada de creatinina: 20-50
ml/min) o hepática en la concentración de letrozol.
Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico:
Inhibidor de aromatasa no esteroideo (inhibidor de la biosíntesis
de estrógenos); agente antineoplásico.
Efectos farmacodinámicos: La eliminación de efectos
estimulantes mediados por estrógenos es un prerrequisito para la
respuesta tumoral en casos en los que el crecimiento del tejido
tumoral depende de la presencia de estrógenos. En mujeres
post-menopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente
de la acción de la enzima aromatasa, la cual convierte a los
andrógenos adrenales primordialmente la androstenodiona y
testosterona a estrona (E1) y estradiol (E2). La supresión de la
biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el mismo
tejido canceroso puede, por lo tanto, ser obtenida al inhibir
específicamente la enzima aromatasa. Letrozol es un inhibidor no
esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa al unirse
competitivamente al hemo de la unidad del citocromo P-450 de
la enzima, produciendo una disminución de la biosíntesis de
estrógenos en todos los tejidos. En mujeres post-menopáusicas
sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen la
estrona sérica y el estradiol en 75-78% y en 78% del nivel basal,
respectivamente. La supresión máxima se alcanza en 48-78 horas.
En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado,
las dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen las concentraciones
plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en 75-
95% del nivel basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis
de 0.5 mg y mayores, muchos valores de estrona y sulfato de
estrona se encuentran por debajo del límite de detección en
las pruebas, indicando que con estas dosis se obtiene una
supresión estrogénica mayor. La supresión estrogénica se
mantuvo durante todo el tratamiento en estos pacientes. Letrozol
es altamente específico para la inhibición de la actividad de la
aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis
adrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en
las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11desoxicortisol,
17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad
de renina plasmática entre las pacientes post-menopáusicas
tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0.1 a 5 mg. La
prueba de estimulación de ACTH, realizada después de 6 y 12
semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5,
1, 2.5 y 5 mg, no indicó ninguna atenuación de la producción
de aldosterona o cortisol. Así entonces, no es necesario el
suplemento de glucocorticoides y mineralocorticoides. No se
observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de
andrógenos (androstenediona y testosterona) entre las mujeres
posmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0.1, 0.5
y 2.5 mg de letrozol o en las concentraciones plasmáticas de
androstenediona entre las pacientes posmenopáusicas tratadas
con dosis diarias de 0.1 a 5 mg, indicando que el bloqueo de
la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de
precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH
no son afectados por letrozol en las pacientes ni tampoco la
función tiroidea de acuerdo con la evaluación de TSH, captación
de T3 y T4. Tratamiento de primera línea: Un ensayo doble-ciego
bien controlado fue realizado comparando 2.5 mg de letrozol
con tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres
posmenopáusicas con cáncer mamario localmente avanzado o
metastásico.